Nal-IRI e 5-FU Comparados com 5-FU em Pacientes com Carcinoma de Colangio e Vesícula Biliar Tratados Anteriormente com Terapias Baseadas em Gencitabina (NALIRICC)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito incl. participação em pesquisa translacional e qualquer autorização exigida localmente (Diretiva de Privacidade de Dados da UE na UE) obtida do sujeito antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem
2. Idade ≥ 18 anos no momento da entrada no estudo
3. Colangiocarcinoma ou carcinoma da vesícula biliar confirmado histológica ou citologicamente, não ressecável, localmente avançado ou metastático
4. Doença mensurável ou avaliável de acordo com RECIST 1.1

5. Progressão da doença documentada após tratamento prévio com gencitabina ou contendo gencitabina, em ambiente localmente avançado ou metastático. Exemplos de terapias permitidas incluem, mas não estão limitadas a:

   1. Gencitabina de agente único
   2. Qualquer regime baseado em gencitabina, com ou sem gencitabina de manutenção
6. Status de desempenho ECOG 0-1

7. Hemograma adequado, enzimas hepáticas e função renal:

   • CAN > 1.500 células/µL sem uso de fatores de crescimento hematopoiéticos; e
   • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L (>100.000 por mm³) e
   • Hemoglobina > 9 g/dL (transfusões de sangue são permitidas para pacientes com níveis de hemoglobina abaixo de 9 g/dL)
   • Bilirrubina total sérica ≤ 3x o limite superior normal (LSN) (a drenagem biliar é permitida para obstrução biliar; a bilirrubina elevada deve ser causada por obstrução e não por comprometimento da função hepática, conforme avaliado pelos valores de albumina e INR):
   • Níveis de albumina ≥ 3,0 g/dL
   • Os pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica devem ter um INR < 1,5 LSN e PTT < 1,5 LSN dentro de 7 dias antes da randomização. O uso de anticoagulantes em dose plena é permitido desde que o INR ou PTT esteja dentro dos limites terapêuticos (de acordo com a norma médica da instituição) e o paciente esteja em dose estável de anticoagulantes há pelo menos três semanas no momento da randomização
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 5 x limite superior institucional do normal
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN e uma taxa de filtração glomerular calculada ≥ 30 mL por minuto
8. Pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 7 dias antes do início do tratamento.
9. O sujeito está disposto e é capaz de cumprir o protocolo (incluindo medidas contraceptivas) durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.

Critério de exclusão:

1. Metástases ativas do SNC (indicadas por sintomas clínicos, edema cerebral, necessidade de esteroides ou doença progressiva); o paciente deveria estar sem esteróides por pelo menos 28 dias antes de iniciar a terapia do estudo
2. Distúrbio gastrointestinal clinicamente significativo, incluindo sangramento, inflamação, oclusão ou diarreia > grau 1
3. História de qualquer segunda malignidade nos últimos 5 anos; indivíduos com história prévia de câncer in situ ou câncer de pele de células basais ou escamosas são elegíveis. Indivíduos com outras malignidades são elegíveis se estiverem continuamente livres da doença por pelo menos 5 anos.
4. Infecção ativa não controlada, doenças infecciosas crônicas, síndromes de imunodeficiência ou febre inexplicável > 38,5°C durante as visitas de triagem ou no primeiro dia agendado de dosagem (a critério do investigador, pacientes com febre tumoral podem ser inscritos), que no a opinião do investigador pode comprometer a participação do paciente no estudo ou afetar o resultado do estudo.
5. Distúrbios hematológicos pré-malignos, por ex. síndrome mielodisplásica
6. Doença pulmonar pré-existente
7. Doença cardiovascular clinicamente significativa em (incl. infarto do miocárdio, angina instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, arritmia cardíaca grave não controlada) 6 meses antes da inscrição
8. História de hipersensibilidade a qualquer um dos medicamentos do estudo ou qualquer excipiente (nal-IRI, outros produtos lipossomais, fluoropirimidinas ou leucovorina)
9. Transplante alogênico que requer terapia imunossupressora ou outra terapia imunossupressora importante
10. Feridas graves que não cicatrizam, úlceras ou frações ósseas
11. Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia
12. Procedimentos cirúrgicos de grande porte, exceto biópsia aberta, nem lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes da randomização, ou antecipação da necessidade de procedimento cirúrgico de grande porte durante o estudo, exceto para cirurgia de colocação de linha intravenosa central para administração de quimioterapia.
13. Medicação conhecida por interferir com qualquer um dos agentes aplicados no estudo.
14. Indivíduos do sexo feminino que estejam grávidas, amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não estejam empregando um método eficaz de controle de natalidade (taxa de falha inferior a 1% ao ano). [Os métodos contraceptivos aceitáveis ​​são: implantes, contraceptivos injetáveis, contraceptivos orais combinados, pessários intra-uterinos (somente dispositivos hormonais), abstinência sexual ou vasectomia do parceiro].
15. Síndrome de Gilbert-Meulengracht conhecida
16. Qualquer condição ou comorbidade que, na opinião do investigador, possa interferir na avaliação do tratamento do estudo ou na interpretação da segurança do paciente ou dos resultados do estudo
17. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante os últimos 30 dias antes da inclusão ou 5 meias-vidas do medicamento experimental usado anteriormente, o que for de maior duração.
18. Inscrição prévia ou randomização no presente estudo (não inclui falha na triagem).
19. Inscrição anterior no estudo NIFE [AIO-YMO/HEP-0315]
20. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe da Baxalta quanto à equipe do patrocinador e do local do estudo)
21. Paciente que pode ser dependente do patrocinador, centro ou investigador
22. Paciente encarcerado ou internado involuntariamente por ordem judicial ou pelas autoridades § 40 Abs. 1 S. 3 Nº. 4 AM.
23. Pacientes que não podem consentir porque não entendem a natureza, significado e implicações do ensaio clínico e, portanto, não podem formar uma intenção racional à luz dos fatos [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nº. 3a AMG].