Tratamento SX-682 em Indivíduos com Melanoma Metastático Tratados Concomitantemente com Pembrolizumabe

Critério de inclusão:

• Os sujeitos devem ter a natureza do estudo explicada a eles.
• Os indivíduos devem estar dispostos e aptos a cumprir as consultas agendadas, cronograma de tratamento, testes laboratoriais, coletas farmacocinéticas e outros requisitos do estudo.
• Os participantes devem fornecer um formulário de consentimento informado (TCLE) assinado e datado e aprovado pelo IRB/IEC, de acordo com as diretrizes institucionais e regulamentares.
• Os participantes devem fornecer uma autorização da Lei de Portabilidade e Responsabilidade de Seguro Saúde (HIPAA) assinada e datada.
• A autorização da ICF e da HIPAA deve ser obtida antes de realizar qualquer procedimento que não faça parte dos cuidados normais do sujeito.
• Depois de assinar a autorização ICF e HIPAA, os indivíduos serão avaliados para elegibilidade do estudo durante o período de triagem (não mais de 28 dias antes da administração do medicamento do estudo) de acordo com os seguintes critérios adicionais de inclusão/exclusão:
• Melanoma de Estágio III ou IV irressecável confirmado histologicamente de acordo com o sistema de estadiamento AJCC (melanoma de mucosa é aceitável).
• Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• Progressão prévia da doença em terapia anti-PD1 (ou seja, anti-PD1 ou anti-PD-L1, incluindo adjuvante anterior). A terapia anti-PD1 anterior deve ter sido concluída pelo menos 3 semanas antes da primeira dose de SX-682 e todos os eventos adversos relacionados à terapia anterior retornaram à linha de base ou estabilizaram (exceto toxicidade endócrina para a qual a terapia de substituição médica está em vigor ).
• Deve ter pelo menos doença mensurável não relacionada ao SNC com pelo menos 1 lesão mensurável unidimensional por RECIST v1.1.
• O tecido tumoral pré-tratamento (ou seja, arquivado embebido em parafina) obtido no cenário metastático ou de um local irressecável da doença deve estar disponível para análises de biomarcadores. A biópsia deve ser excisional, punção incisional ou agulha grossa. Aspirados com agulha fina ou outras amostras de citologia são insuficientes.
• A radioterapia anterior deve ter sido concluída pelo menos 2 semanas antes da administração do medicamento do estudo.
• Os valores laboratoriais de triagem devem atender aos seguintes critérios e devem ser obtidos até 14 dias antes da primeira dose:

WBC ≥ 3000/µL Neutrófilos ≥ 1500/ µL Plaquetas ≥ 100.000/µL Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (pode ter sido transfundido) Creatinina ≤ 1,5 mg/dL AST/ALT ≤ 2,5 X LSN para indivíduo sem metástases hepáticas

• 5 X LSN para indivíduos com metástases hepáticas Bilirrubina < 1,5 mg/dL (a menos que diagnosticado com síndrome de Gilbert, que pode ter bilirrubina total < 3,0 mg/dL) INR ou PT ≤ 1,5 X LSN, a menos que o indivíduo esteja recebendo terapia anticoagulante aPTT ou PTT ≤ 1,5 X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante

  • Calcule e registre a depuração de creatinina usando a fórmula de Cockcroft-Gault.
  • Nenhuma positividade conhecida para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) (nenhum teste de laboratório é necessário), nenhuma infecção ativa com Hepatite B ou Hepatite C.
  • Expectativa de vida > 12 semanas.
  • Reinscrição do sujeito: Este estudo permite a reinscrição de um sujeito que interrompeu o estudo como uma falha pré-tratamento (ou seja, o sujeito não foi tratado com SX-682) após obter a concordância do monitor médico antes da reinscrição inscrever um assunto. Se reinscrito, o sujeito deve ser novamente consentido.
  • Homens e mulheres, com idade > 18 anos.
  • Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem usar método(s) de contracepção (como será explicado em detalhes) durante o estudo e por 4 meses após a última dose de SX-682 ou pembrolizumabe. Um WOCBP é definido como qualquer mulher que teve menarca e que não foi submetida a esterilização cirúrgica (histerectomia ou ooforectomia bilateral) ou não está na pós-menopausa. A menopausa é definida clinicamente como 12 meses de amenorréia em uma mulher com mais de 45 anos na ausência de outras causas biológicas ou fisiológicas.
  • Mulheres com menos de 62 anos com histórico de pós-menopausa devem ter um nível sérico documentado de hormônio folículo estimulante (FSH) > 40 mIU/mL.
  • As mulheres devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) dentro de 24 horas antes do início do medicamento do estudo.
  • As mulheres não devem estar amamentando.
  • Homens sexualmente ativos com WOCBP devem usar qualquer método contraceptivo com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano durante o estudo e por um período de pelo menos 6 meses após a última dose do medicamento do estudo.
  • As mulheres que não têm potencial para engravidar e os homens azoospérmicos não necessitam de contraceção.

Critério de exclusão:

• Metástases cerebrais ativas ou metástases leptomeníngeas são elegíveis se o médico assistente determinar que é improvável que seja necessário tratamento imediato específico do SNC antes da triagem/inscrição no estudo. Indivíduos com metástases cerebrais tratadas/estáveis ​​também são elegíveis. Uma ressonância magnética não é necessária para descartar metástases cerebrais ou metástases leptomeníngeas. Também não deve haver necessidade de altas doses de corticosteroides sistêmicos que possam resultar em imunossupressão (> 10 mg/dia de equivalentes de prednisona) por pelo menos 2 semanas antes da administração do medicamento do estudo.
• Melanoma ocular é excluído (melanoma de mucosa é aceitável).
• Qualquer distúrbio médico grave ou não controlado que, na opinião do investigador, possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo, prejudicar a capacidade do sujeito de receber terapia de protocolo ou interferir na interpretação dos resultados do estudo. Especificamente:

Indivíduos com pneumonite não infecciosa ativa. Indivíduos com doença pulmonar intersticial ou história de pneumonite que necessitaram de glicocorticóides orais ou intravenosos para auxiliar no tratamento.

Indivíduos com doença cardíaca clinicamente significativa que afeta as atividades normais.

• Malignidade anterior ativa nos últimos 3 anos, exceto para cânceres localmente curáveis ​​que aparentemente foram curados, como câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer de bexiga superficial ou carcinoma in situ de próstata, colo do útero ou mama.
• Indivíduos com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita (Apêndice 3). Indivíduos com vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo podem se inscrever.
• Indivíduos com uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários de equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de reposição adrenal > 10 mg diários de equivalentes de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
• Uso de outros medicamentos em investigação (medicamentos não comercializados para qualquer indicação) dentro de 30 dias antes da administração do medicamento do estudo.
• O uso de medicamentos que prolongam o intervalo QT deve ser interrompido pelo menos duas (2) semanas antes do início da dosagem de SX-682 e suspenso durante a duração do estudo.
• Indivíduos que tiveram cirurgia de grande porte nas últimas 4 semanas.
• Indivíduos que receberam uma vacina de vírus vivo dentro de 30 dias antes da administração do medicamento do estudo.
• Qualquer teste positivo para o vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C indicando infecção aguda ou crônica.
• História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
• ECG demonstrando um intervalo QTc >470 ms ou pacientes com síndrome do QT longo congênito.
• Histórico de alergia aos componentes do medicamento em estudo.
• História de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal
• Mulheres com potencial para engravidar que estejam grávidas ou amamentando.
• Mulheres com teste de gravidez positivo na inscrição ou antes da administração da medicação do estudo.
• Prisioneiros ou indivíduos encarcerados involuntariamente ou outras populações vulneráveis ​​(o estudo está isento de 45 CFR 46 Subpartes B, C e D).
• Indivíduos que são detidos compulsoriamente para tratamento de uma doença psiquiátrica ou física (por exemplo, doença infecciosa)