Trattamento SX-682 in soggetti con melanoma metastatico trattati contemporaneamente con pembrolizumab

Criterio di inclusione:

• Ai soggetti deve essere spiegata la natura dello studio.
• I soggetti devono essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il programma di trattamento, i test di laboratorio, le raccolte farmacocinetiche e altri requisiti dello studio.
• I soggetti devono fornire un modulo di consenso informato (ICF) firmato e datato, approvato dall'IRB/IEC, in conformità con le linee guida normative e istituzionali.
• I soggetti devono fornire un'autorizzazione firmata e datata dell'Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA).
• L'autorizzazione ICF e HIPAA deve essere ottenuta prima di condurre qualsiasi procedura che non faccia parte delle normali cure del soggetto.
• Dopo aver firmato l'autorizzazione ICF e HIPAA, i soggetti saranno valutati per l'idoneità allo studio durante il periodo di screening (non più di 28 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio) in base ai seguenti ulteriori criteri di inclusione/esclusione:
• Melanoma di stadio III o stadio IV non resecabile confermato istologicamente secondo il sistema di stadiazione AJCC (il melanoma della mucosa è accettabile).
• Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
• - Precedente progressione della malattia in terapia anti-PD1 (cioè anti-PD1 o anti-PD-L1, incluso precedente adiuvante). La precedente terapia anti-PD1 deve essere stata completata almeno 3 settimane prima della prima dose di SX-682 e tutti gli eventi avversi correlati alla terapia precedente devono essere tornati al basale o stabilizzati (diversi dalla tossicità endocrina per la quale è in atto una terapia medica sostitutiva ).
• Deve avere almeno una malattia non-SNC misurabile con almeno 1 lesione misurabile unidimensionale per RECIST v1.1.
• Il tessuto tumorale pre-trattamento (ovvero, archiviato incluso in paraffina) ottenuto nell'impostazione metastatica o da un sito di malattia non resecabile deve essere disponibile per le analisi dei biomarcatori. La biopsia deve essere escissionale, punzone incisionale o ago centrale. Gli aspirati con ago sottile o altri campioni citologici non sono sufficienti.
• La precedente radioterapia deve essere stata completata almeno 2 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio.
• I valori di laboratorio di screening devono soddisfare i seguenti criteri e devono essere ottenuti entro 14 giorni prima della prima dose:

Leucociti ≥ 3000/µL Neutrofili ≥ 1500/µL Piastrine ≥ 100.000/µL Emoglobina ≥ 9,0 g/dL (potrebbe essere stata trasfusa) Creatinina ≤ 1,5 mg/dL AST/ALT ≤ 2,5 X ULN per soggetti senza metastasi epatiche

• 5 X ULN per soggetti con metastasi epatiche Bilirubina < 1,5 mg/dL (a meno che non sia stata diagnosticata la sindrome di Gilbert, che possono avere bilirubina totale < 3,0 mg/dL) INR o PT ≤ 1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante aPTT o PTT ≤ 1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante

  • Calcolare e registrare la clearance della creatinina utilizzando la formula di Cockcroft-Gault.
  • Nessuna positività nota per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (non è richiesto alcun test di laboratorio), nessuna infezione attiva da epatite B o epatite C.
  • Aspettativa di vita > 12 settimane.
  • Re-arruolamento del soggetto: questo studio consente il re-arruolamento di un soggetto che ha interrotto lo studio a causa di un fallimento pre-trattamento (ovvero, il soggetto non è stato trattato con SX-682) dopo aver ottenuto il consenso del monitor medico prima del re-arruolamento iscrivere un soggetto. In caso di reiscrizione, il soggetto deve essere nuovamente assentito.
  • Uomini e donne, età > 18 anni.
  • Le donne in età fertile (WOCBP) devono utilizzare metodi di contraccezione (come verrà spiegato in dettaglio) durante lo studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose di SX-682 o pembrolizumab. Un WOCBP è definito come qualsiasi donna che ha avuto il menarca e che non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (isterectomia o ovariectomia bilaterale) o non è in postmenopausa. La menopausa è definita clinicamente come 12 mesi di amenorrea in una donna di età superiore ai 45 anni in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche.
  • Le donne di età inferiore ai 62 anni con una storia di postmenopausa devono avere un livello di ormone follicolo-stimolante sierico documentato, (FSH) > 40 mIU/mL.
  • Le donne devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di HCG) entro 24 ore prima dell'inizio del farmaco in studio.
  • Le donne non devono allattare.
  • Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono utilizzare qualsiasi metodo contraccettivo con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno durante lo studio e per un periodo di almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
  • Le donne non in età fertile e gli uomini azoospermici non necessitano di contraccezione.

Criteri di esclusione:

• Le metastasi cerebrali attive o le metastasi leptomeningee sono ammissibili se il medico curante determina che è improbabile che sia necessario un trattamento specifico del SNC immediato prima dello screening/arruolamento dello studio. Sono ammissibili anche soggetti con metastasi cerebrali trattate/stabili. Non è necessaria una risonanza magnetica per escludere metastasi cerebrali o metastasi leptomeningee. Inoltre, non devono essere richieste dosi elevate di corticosteroidi sistemici che potrebbero causare immunosoppressione (equivalenti di prednisone > 10 mg/die) per almeno 2 settimane prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
• Il melanoma oculare è escluso (il melanoma della mucosa è accettabile).
• Qualsiasi disturbo medico grave o incontrollato che, a parere dello sperimentatore, possa aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, compromettere la capacità del soggetto di ricevere la terapia del protocollo o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio. Nello specifico:

Soggetti con polmonite attiva non infettiva. Soggetti con malattia polmonare interstiziale o una storia di polmonite che richiedeva glucocorticoidi per via orale o endovenosa per assistere nella gestione.

Soggetti con cardiopatia clinicamente significativa che influisca sulle normali attività.

• Tumore maligno attivo nei 3 anni precedenti, ad eccezione dei tumori localmente curabili che sono stati apparentemente curati, come carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma superficiale della vescica o carcinoma in situ della prostata, della cervice o della mammella.
• Soggetti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta (Appendice 3). Possono arruolarsi soggetti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno.
• Soggetti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalenti) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. In assenza di malattia autoimmune attiva, sono consentiti steroidi per via inalatoria o topici e dosi sostitutive surrenaliche > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone.
• Uso di altri farmaci sperimentali (farmaci non commercializzati per alcuna indicazione) entro 30 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio.
• L'uso di farmaci che prolungano l'intervallo QT deve essere interrotto almeno due (2) settimane prima dell'inizio della somministrazione di SX-682 e sospeso per la durata della sperimentazione.
• Soggetti che hanno subito un intervento chirurgico importante nelle ultime 4 settimane.
• Soggetti che hanno ricevuto un vaccino con virus vivo entro 30 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio.
• Qualsiasi test positivo per virus dell'epatite B o virus dell'epatite C che indichi un'infezione acuta o cronica.
• Storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS).
• ECG che dimostri un intervallo QTc >470 msec o pazienti con sindrome congenita del QT lungo.
• Storia di allergia per studiare i componenti della droga.
• Storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale
• Donne in età fertile che sono incinte o che allattano.
• Donne con un test di gravidanza positivo all'arruolamento o prima della somministrazione del farmaco in studio.
• Detenuti o soggetti incarcerati involontariamente o altre popolazioni vulnerabili (lo studio è esente da 45 CFR 46 Sottoparti B, C e D).
• Soggetti che sono detenuti forzatamente per il trattamento di una malattia psichiatrica o fisica (ad esempio, malattia infettiva)