Лечение SX-682 у субъектов с метастатической меланомой, одновременно получающих пембролизумаб

Критерии включения:

• Субъектам должен быть объяснен характер исследования.
• Субъекты должны быть готовы и способны соблюдать запланированные визиты, график лечения, лабораторные анализы, фармакокинетические сборы и другие требования исследования.
• Субъекты должны предоставить подписанную и датированную утвержденную IRB/IEC письменную форму информированного согласия (ICF) в соответствии с нормативными и институциональными рекомендациями.
• Субъекты должны предоставить подписанное и датированное разрешение Закона о переносимости и подотчетности медицинского страхования (HIPAA).
• Разрешение ICF и HIPAA должно быть получено перед проведением любых процедур, которые не являются частью обычного ухода за субъектом.
• После подписания ICF и авторизации HIPAA субъекты будут оцениваться на предмет приемлемости для участия в исследовании в течение периода скрининга (не более чем за 28 дней до введения исследуемого препарата) в соответствии со следующими дополнительными критериями включения/исключения:
• Гистологически подтвержденная нерезектабельная меланома стадии III или стадии IV в соответствии с системой стадирования AJCC (приемлема меланома слизистой оболочки).
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0 или 1.
• Предшествующее прогрессирование заболевания на фоне терапии анти-PD1 (т. е. анти-PD1 или анти-PD-L1, включая предыдущую адъювантную терапию). Предыдущая терапия анти-PD1 должна быть завершена по крайней мере за 3 недели до первой дозы SX-682, и все нежелательные явления, связанные с предшествующей терапией, либо вернулись к исходному уровню, либо стабилизировались (кроме эндокринной токсичности, для лечения которой применяется заместительная медицинская терапия). ).
• Должен иметь как минимум измеримое заболевание, не связанное с ЦНС, с по крайней мере 1 одномерным измеримым поражением в соответствии с RECIST v1.1.
• Опухолевая ткань до лечения (т. е. заархивированная, залитая парафином), полученная в условиях метастазирования или из нерезектабельного очага заболевания, должна быть доступна для анализа биомаркеров. Биопсия должна быть эксцизионной, пункционной или толстоигольной. Тонкоигольных аспиратов или других цитологических образцов недостаточно.
• Предварительная лучевая терапия должна быть завершена как минимум за 2 недели до введения исследуемого препарата.
• Скрининговые лабораторные показатели должны соответствовать следующим критериям и должны быть получены в течение 14 дней до первой дозы:

Лейкоциты ≥ 3000/мкл Нейтрофилы ≥ 1500/мкл Тромбоциты ≥ 100 000/мкл Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл (возможно переливание) Креатинин ≤ 1,5 мг/дл АСТ/АЛТ ≤ 2,5 X ВГН для субъекта без метастазов в печень

• 5 X ВГН для субъектов с метастазами в печень Билирубин < 1,5 мг/дл (если не диагностирован синдром Жильбера, у которых может быть общий билирубин < 3,0 мг/дл) МНО или ПВ ≤ 1,5 X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию аЧТВ или АЧТВ ≤ 1,5 X ULN, если субъект не получает антикоагулянтную терапию

  • Рассчитайте и запишите клиренс креатинина, используя формулу Кокрофта-Голта.
  • Нет известных положительных результатов на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (лабораторное тестирование не требуется), нет активной инфекции гепатитом В или гепатитом С.
  • Ожидаемая продолжительность жизни > 12 недель.
  • Повторное включение субъекта: это исследование позволяет повторно включить в исследование субъекта, который прекратил участие в исследовании из-за неудачи до лечения (т. е. субъект не лечился SX-682) после получения согласия медицинского наблюдателя до повторного включения зачисление предмета. При повторном зачислении субъект должен получить повторное согласие.
  • Мужчины и женщины, возраст > 18 лет.
  • Женщины детородного возраста (WOCBP) должны использовать метод(ы) контрацепции (как будет подробно объяснено) во время исследования и в течение 4 месяцев после последней дозы SX-682 или пембролизумаба. WOCBP определяется как любая женщина, которая испытала менархе и не подвергалась хирургической стерилизации (гистерэктомии или двусторонней овариэктомии) или не находится в постменопаузе. Менопауза клинически определяется как 12-месячная аменорея у женщины старше 45 лет при отсутствии других биологических или физиологических причин.
  • У женщин в возрасте до 62 лет с постменопаузальным анамнезом должен быть документально подтвержден уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке > 40 мМЕ/мл.
  • Женщины должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц ХГЧ) в течение 24 часов до начала приема исследуемого препарата.
  • Женщины не должны кормить грудью.
  • Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны использовать любой метод контрацепции с частотой неудач менее 1% в год во время исследования и в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
  • Женщины, не способные к деторождению, и мужчины с азооспермией не нуждаются в контрацепции.

Критерий исключения:

• Активные метастазы в головной мозг или лептоменингеальные метастазы являются подходящими, если лечащий врач определяет, что немедленная специфическая терапия ЦНС вряд ли потребуется до скрининга/включения в исследование. Субъекты с пролеченными/стабильными метастазами в головной мозг также имеют право на участие. МРТ не требуется для исключения метастазов в головной мозг или лептоменингеальных метастазов. Также не должно быть необходимости в высоких дозах системных кортикостероидов, которые могут привести к иммуносупрессии (> 10 мг/день в эквиваленте преднизолона) в течение как минимум 2 недель до введения исследуемого препарата.
• Меланома глаза исключена (допускается меланома слизистой оболочки).
• Любое серьезное или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, может увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, ухудшить способность субъекта получать протокольную терапию или помешать интерпретации результатов исследования. Конкретно:

Субъекты с активным неинфекционным пневмонитом. Субъекты с интерстициальным заболеванием легких или пневмонитом в анамнезе, которым для лечения требовались пероральные или внутривенные глюкокортикоиды.

Субъекты с клинически значимым заболеванием сердца, которое влияет на нормальную деятельность.

• Предыдущее злокачественное новообразование, активное в течение предшествующих 3 лет, за исключением местноизлечимых видов рака, которые, по-видимому, были излечены, таких как базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря или карцинома in situ предстательной железы, шейки матки или молочной железы.
• Субъекты с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием (Приложение 3). К участию допускаются субъекты с витилиго, сахарным диабетом I типа, остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного состояния, требующего только замены гормонов, псориазом, не требующим системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
• Субъекты с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды, а также заместительные дозы надпочечников > 10 мг эквивалента преднизолона в день.
• Использование других исследуемых препаратов (препаратов, не продаваемых по каким-либо показаниям) в течение 30 дней до введения исследуемого препарата.
• Использование препаратов, удлиняющих интервал QT, должно быть прекращено как минимум за две (2) недели до начала приема SX-682 и приостановлено на время исследования.
• Субъекты, перенесшие серьезную операцию за последние 4 недели.
• Субъекты, получившие живую вирусную вакцину в течение 30 дней до введения исследуемого препарата.
• Любой положительный тест на вирус гепатита В или вирус гепатита С, указывающий на острую или хроническую инфекцию.
• Известная история положительного результата тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
• ЭКГ, демонстрирующая интервал QTc> 470 мс или у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT.
• Аллергия в анамнезе на изучение компонентов препарата.
• Тяжелая реакция гиперчувствительности на любое моноклональное антитело в анамнезе.
• Женщины детородного возраста, беременные или кормящие грудью.
• Женщины с положительным тестом на беременность при включении в исследование или до введения исследуемого препарата.
• Заключенные или субъекты, принудительно заключенные в тюрьму, или другие уязвимые группы населения (исследование исключено из 45 CFR 46, подразделы B, C и D).
• Субъекты, принудительно задержанные для лечения психиатрического или физического (например, инфекционного заболевания) заболевания.