Tratamiento con SX-682 en sujetos con melanoma metastásico tratados simultáneamente con pembrolizumab

Criterios de inclusión:

• A los sujetos se les debe explicar la naturaleza del estudio.
• Los sujetos deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, el programa de tratamiento, las pruebas de laboratorio, las recopilaciones farmacocinéticas y otros requisitos del estudio.
• Los sujetos deben proporcionar un formulario de consentimiento informado (ICF) por escrito aprobado por el IRB/IEC firmado y fechado de acuerdo con las pautas regulatorias e institucionales.
• Los sujetos deben proporcionar una autorización de la Ley de Portabilidad y Responsabilidad del Seguro Médico (HIPAA) firmada y fechada.
• La autorización de ICF y HIPAA debe obtenerse antes de realizar cualquier procedimiento que no forme parte de la atención normal del sujeto.
• Después de firmar la Autorización de ICF y HIPAA, se evaluará la elegibilidad de los sujetos para el estudio durante el Período de selección (no más de 28 días antes de la administración del fármaco del estudio) de acuerdo con los siguientes criterios adicionales de inclusión/exclusión:
• Melanoma en estadio III o estadio IV no resecable confirmado histológicamente según el sistema de estadificación del AJCC (el melanoma mucoso es aceptable).
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.
• Progresión previa de la enfermedad con la terapia anti-PD1 (es decir, anti-PD1 o anti-PD-L1, incluido el adyuvante previo). La terapia anti-PD1 anterior debe haberse completado al menos 3 semanas antes de la primera dosis de SX-682, y todos los eventos adversos relacionados con la terapia anterior han regresado a la línea de base o se han estabilizado (aparte de la toxicidad endocrina para la cual existe una terapia de reemplazo médico). ).
• Debe tener al menos una enfermedad no relacionada con el SNC medible con al menos 1 lesión unidimensional medible según RECIST v1.1.
• El tejido tumoral previo al tratamiento (es decir, archivado incluido en parafina) obtenido en el entorno metastásico o de un sitio de enfermedad no resecable debe estar disponible para análisis de biomarcadores. La biopsia debe ser por escisión, punción incisional o aguja gruesa. Los aspirados con aguja fina u otras muestras de citología son insuficientes.
• La radioterapia previa debe haberse completado al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio.
• Los valores de laboratorio de detección deben cumplir con los siguientes criterios y deben obtenerse dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis:

WBC ≥ 3000/µL Neutrófilos ≥ 1500/ µL Plaquetas ≥ 100 000/µL Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (puede haber sido transfundida) Creatinina ≤ 1,5 mg/dL AST/ALT ≤ 2,5 X ULN para sujetos sin metástasis hepáticas

• 5 X ULN para sujetos con metástasis hepáticas Bilirrubina < 1,5 mg/dL (a menos que se les diagnostique el síndrome de Gilbert, que puede tener bilirrubina total < 3,0 mg/dL) INR o PT ≤ 1,5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante aPTT o PTT ≤ 1,5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante

  • Calcule y registre el aclaramiento de creatinina utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault.
  • No hay positividad conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (no se requieren pruebas de laboratorio), no hay infección activa con Hepatitis B o Hepatitis C.
  • Esperanza de vida > 12 semanas.
  • Reinscripción de sujetos: este estudio permite la reinscripción de un sujeto que haya interrumpido el estudio debido a una falla previa al tratamiento (es decir, el sujeto no ha sido tratado con SX-682) después de obtener el acuerdo del monitor médico antes de volver a participar. inscribir una materia. Si se vuelve a inscribir, el sujeto debe volver a dar su consentimiento.
  • Hombres y mujeres, edades > 18 años.
  • Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben usar métodos anticonceptivos (como se explicará en detalle) durante el estudio y durante 4 meses después de la última dosis de SX-682 o pembrolizumab. Una WOCBP se define como cualquier mujer que haya experimentado la menarquia y que no se haya sometido a una esterilización quirúrgica (histerectomía u ovariectomía bilateral) o que no sea posmenopáusica. La menopausia se define clínicamente como 12 meses de amenorrea en una mujer mayor de 45 años en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas.
  • Las mujeres menores de 62 años con antecedentes de ser posmenopáusicas deben tener un nivel documentado de hormona estimulante del folículo sérico (FSH) > 40 mIU/mL.
  • Las mujeres deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 24 horas anteriores al inicio del fármaco del estudio.
  • Las mujeres no deben estar amamantando.
  • Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben usar cualquier método anticonceptivo con una tasa de falla de menos del 1 % por año mientras estén en el estudio y durante un período de al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
  • Las mujeres que no están en edad fértil y los hombres azoospérmicos no requieren anticoncepción.

Criterio de exclusión:

• Las metástasis cerebrales activas o las metástasis leptomeníngeas son elegibles si el médico tratante determina que es poco probable que se requiera un tratamiento inmediato específico del SNC antes de la selección/inscripción en el ensayo. Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas/estables también son elegibles. No se requiere una resonancia magnética para descartar metástasis cerebrales o metástasis leptomeníngeas. Tampoco debe haber requisitos para altas dosis de corticosteroides sistémicos que puedan resultar en inmunosupresión (> 10 mg/día de equivalentes de prednisona) durante al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio.
• Se excluye el melanoma ocular (el melanoma mucoso es aceptable).
• Cualquier trastorno médico grave o no controlado que, en opinión del investigador, pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, afectar la capacidad del sujeto para recibir la terapia del protocolo o interferir con la interpretación de los resultados del estudio. Específicamente:

Sujetos con neumonitis activa no infecciosa. Sujetos con enfermedad pulmonar intersticial o antecedentes de neumonitis que requirieron glucocorticoides orales o intravenosos para ayudar con el manejo.

Sujetos con enfermedad cardíaca clínicamente significativa que afecta las actividades normales.

• Neoplasia maligna previa activa en los 3 años anteriores, excepto los cánceres curables localmente que aparentemente se curaron, como el cáncer de piel de células basales o de células escamosas, el cáncer de vejiga superficial o el carcinoma in situ de próstata, cuello uterino o mama.
• Sujetos con enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada (Apéndice 3). Se permite la inscripción de sujetos con vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una afección autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
• Sujetos con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes de prednisona diarios) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
• Uso de otros fármacos en investigación (fármacos no comercializados para ninguna indicación) dentro de los 30 días anteriores a la administración del fármaco del estudio.
• El uso de medicamentos que prolongan el intervalo QT debe suspenderse al menos dos (2) semanas antes del inicio de la dosificación de SX-682 y suspenderse durante la duración del ensayo.
• Sujetos que han tenido una cirugía mayor en las últimas 4 semanas.
• Sujetos que hayan recibido una vacuna de virus vivo dentro de los 30 días anteriores a la administración del fármaco del estudio.
• Cualquier prueba positiva para el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C que indique una infección aguda o crónica.
• Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.
• ECG que demuestra un intervalo QTc >470 mseg o pacientes con síndrome de QT prolongado congénito.
• Antecedentes de alergia a los componentes del fármaco en estudio.
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal
• Mujeres en edad fértil que estén embarazadas o amamantando.
• Mujeres con una prueba de embarazo positiva en el momento de la inscripción o antes de la administración del medicamento del estudio.
• Prisioneros o sujetos que están encarcelados involuntariamente u otras poblaciones vulnerables (el estudio está exento de 45 CFR 46 Subpartes B, C y D).
• Sujetos que son detenidos obligatoriamente para el tratamiento de una enfermedad psiquiátrica o física (por ejemplo, una enfermedad infecciosa)