História Natural da Doença de Danon

A doença de Danon (DD) é uma rara doença genética dominante ligada ao cromossomo X caracterizada por cardiomiopatia, miopatia esquelética e déficits neurocognitivos. A doença é causada por uma mutação no gene da proteína-2 da membrana associada ao lisossomo (LAMP2). LAMP2 funciona como um receptor de membrana lisossomal na autofagia. A maioria dos homens e muitas mulheres com mutações no gene LAMP2 desenvolverão doença cardíaca que inclui cardiomiopatia hipertrófica e/ou cardiomiopatia dilatada, síndrome de pré-excitação cardíaca e propensão a arritmias. O prognóstico está diretamente relacionado à gravidade da doença cardíaca, e muitos pacientes morrerão de morte súbita cardíaca. Os machos são tipicamente mais severamente afetados do que as fêmeas.

Atualmente, não há terapia disponível para curar ou mesmo prevenir a progressão da doença. O tratamento de DD é, portanto, principalmente uma terapia de suporte, e a sobrevida além de 25 anos sem transplante cardíaco é improvável para pacientes do sexo masculino afetados.

A Rocket Pharmaceuticals, uma empresa em estágio clínico que desenvolve um canal integrado e sustentável de terapias genéticas para doenças pediátricas raras, está desenvolvendo o vetor-associado-adeno-501 (RP-A501) (AAV9.LAMP2B) da Rocket Pharmaceuticals, um produto experimental de terapia genética para DD e a primeira terapia genética potencial para insuficiência cardíaca monogênica.

Este estudo retrospectivo, multicêntrico, internacional, longitudinal e não intervencional de pacientes com DD com mutação LAMP2 confirmada visa caracterizar a História Natural da doença em homens e mulheres. Os dados do mundo real coletados de pacientes neste estudo de história natural ajudarão a apoiar o desenvolvimento geral e o projeto de protocolo do ensaio principal de terapia genética RP-A501 a ser submetido às autoridades de saúde.

Além disso, este estudo permitirá a identificação dos principais centros que atendem pacientes com DD em vários países, bem como a descrição das características da doença, via de diagnóstico e progressão da doença. Isso informará o desenvolvimento de perfis de pacientes para estudos futuros, incluindo um potencial estudo observacional prospectivo para investigar a carga da doença entre pacientes com DD e um registro internacional de pacientes para a doença de Danon.

O objetivo geral deste estudo retrospectivo, multicêntrico e internacional é obter uma melhor compreensão da História Natural da doença de Danon, coletando informações não identificadas de pacientes tratados com essa condição.

Objetivo primário: determinar como as manifestações cardíacas específicas em pacientes diagnosticados com doença de Danon mudam ao longo do tempo. Ecocardiografia essencial e/ou parâmetros baseados em ressonância magnética incluem: espessura da parede posterior do ventrículo esquerdo no final da diástole (LVPWd); espessura do Septo Interventricular no final da diástole (IVSd); Massa Ventricular Esquerda (LVmass); Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE).

Objetivos secundários: Descrever a progressão de outras manifestações cardíacas e extracardíacas em pacientes diagnosticados com doença de Danon, incluindo, mas não limitado a: marcadores sorológicos de insuficiência cardíaca, marcadores sorológicos de lesão muscular, risco e frequência de arritmias, ecocardiograma abrangente e ressonância magnética avaliações de cardiomiopatia, sobrevida global e sobrevida livre de eventos (conforme definido subsequentemente).

Objetivos exploratórios:

1. Descrever a via de diagnóstico da doença de Danon, gestão terapêutica e abordagens dos centros locais para testes genéticos para mutações LAMP2.
2. Identifique as principais tendências de história natural para informar um estudo prospectivo de história natural da União Européia (UE) e planejar um possível estudo de terapia genética para pacientes com DD na UE.