LDRT Combinada com Toripalimab e Quimioterapia para NPC Recorrente/Metastático (LIGHT)

Critérios de Inclusão:

• Idade: 18-65 anos.
• Carcinoma nasofaríngeo não queratinizante confirmado histologicamente (Tipo II ou III da OMS).
• Estado de Performance ECOG com pontuação de 0-1.
• Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios RECIST v1.1.
• Doentes com NPC metastático recentemente diagnosticado, ou doentes com NPC localmente avançado que desenvolveram metástases ≥6 meses ou recorrência ≥12 meses após completar radioterapia/quimioterapia radical para a lesão primária.
• Nenhuma radioterapia, quimioterapia, imunoterapia ou terapia biológica prévia para lesões recorrentes/metastáticas.

• Função orgânica adequada, cumprindo os seguintes critérios dentro de 7 dias antes do tratamento:

  1. Critérios hematológicos (sem transfusão ou suporte com fatores de crescimento hematopoiético dentro de 14 dias):

     1. Hemoglobina (Hb) ≥90 g/L.
     2. Contagem de Glóbulos Brancos (WBC) ≥4.0 × 10⁹/L.
     3. Contagem de Plaquetas (PLT) ≥100 × 10⁹/L.

  2. Critérios bioquímicos:

     1. Bilirrubina Total (TBIL) ≤1.5 × Limite Superior do Normal (ULN).
     2. Alanina Aminotransferase (ALT) e Aspartato Aminotransferase (AST) ≤2.5 × ULN.
     3. Creatinina Sérica (Cr) ≤1.5 × ULN E Clearance de Creatinina (CCr) ≥60 mL/min.
  3. Função de coagulação: INR e APTT ≤1.5 × ULN.
  4. Resultados normais para marcadores de lesão miocárdica, marcadores de insuficiência cardíaca e eletrocardiograma (ECG). Para doentes com resultados anormais em qualquer um destes, o investigador avaliará a necessidade de ecocardiografia Doppler.
  5. Função tiroideia: TSH ≤ ULN. Se anormal, os níveis de FT3 e FT4 devem ser considerados; os doentes podem ser incluídos se os níveis de FT3 e FT4 forem normais.
• Mulheres em idade fértil devem ter usado contraceção fiável, ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes da inclusão, e estar dispostas a usar contraceção adequada durante o ensaio e durante 8 semanas após a última dose do fármaco do estudo, ou serem cirurgicamente estéreis. Os homens devem concordar em usar contraceção adequada ou serem cirurgicamente estéreis durante o ensaio e durante 8 semanas após a última dose.
• Fornecimento voluntário de consentimento informado assinado, com boa adesão.

Critérios de Exclusão:

• Progressão da doença dentro de 6 meses após completar o tratamento padrão para carcinoma nasofaríngeo localmente avançado.
• Incapacidade de realizar ressonância magnética devido a razões como dispositivos metálicos implantados ou claustrofobia.
• Necessidade de uso sistémico de corticosteroides (>10 mg diários equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias antes da primeira dose ou durante o estudo. Esteroides inalados ou tópicos e doses de esteroides de substituição adrenal >10 mg/dia equivalente de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa. Doses de substituição fisiológica de corticosteroides (≤10 mg/dia equivalente de prednisona) são permitidas.
• Lesões alvo recorrentes adequadas para cirurgia curativa ou um segundo curso de radioterapia.
• História de qualquer doença autoimune ativa ou doença autoimune, ou história conhecida de transplante de órgão alogénico ou transplante de células estaminais hematopoiéticas alogénicas. Exceções incluem diabetes tipo I, hipotiroidismo que requer terapia de substituição hormonal, e doenças de pele que não requerem tratamento sistémico (por exemplo, vitiligo, psoríase ou alopecia).
• Infeção ativa ou não controlada grave (≥Grau 3 CTCAE) dentro de 4 semanas antes da inclusão.
• História de tuberculose ativa no último ano, independentemente do tratamento. Doentes com história de tuberculose pulmonar ativa há mais de 1 ano que tenham evidência documentada de tratamento anti-tuberculose adequado no passado podem ser considerados; caso contrário, são excluídos.
• História de hipertensão que não pode ser adequadamente controlada com um único medicamento anti-hipertensor (PA sistólica ≥150 mmHg ou PA diastólica ≥90 mmHg).
• Sintomas de hemorragia clinicamente significativos ou tendência hemorrágica definida, especificamente excluindo casos de recorrência local com alto risco de hemorragia ou casos dentro de 1 ano pós-radioterapia avaliados como tendo alto risco de necrose.
• Análise de urina mostrando proteína urinária ≥ ++ E confirmada proteína de 24 horas ≥1.0 g.
• Isquemia miocárdica (acima do Grau I), enfarte do miocárdio, arritmia (incluindo QTc ≥480 ms), ou insuficiência cardíaca congestiva ≥ Grau 2 (classificação NYHA) dentro de 6 meses antes da inclusão.
• Se for necessário um ecocardiograma de acordo com o Critério de Inclusão 7(4), resultados mostrando Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) abaixo do limite inferior do normal (60%).
• Diagnóstico de outras malignidades dentro de 5 anos antes da inclusão, exceto para cancro de pele não melanoma curado, carcinoma in situ do colo do útero, e carcinoma papilar da tiroide.
• Presença de metástases leptomeníngeas ou do sistema nervoso central.
• HIV positivo, TP positivo, cirrose hepática, doença hepática descompensada, hepatite ativa (hepatite ativa não controlada apesar do tratamento: Hepatite B - HBsAg positivo e DNA do HBV ≥1 × 10⁴ cópias/mL; Hepatite C - RNA do HCV positivo com função hepática anormal; co-infeção com HBV e HCV) que requer terapia antiviral.
• Participação em outro ensaio clínico de fármaco anti-tumoral dentro de 4 semanas antes da inclusão.
• Administração de qualquer vacina atenuada viva dentro de 30 dias antes da inclusão.
• Contraindicações para radioterapia.
• Alergia conhecida ao fármaco do estudo ou a qualquer dos seus excipientes, ou história de reações alérgicas graves a outros anticorpos monoclonais.
• História de abuso de drogas psicoativas incapaz de ser abstida, ou presença de distúrbios psiquiátricos.
• Qualquer outra condição avaliada pelo investigador como potencialmente perigosa para a segurança ou adesão do doente, incluindo doenças concorrentes graves (incluindo distúrbios psiquiátricos) que requerem tratamento imediato, resultados de testes laboratoriais gravemente anormais, ou outros fatores psicológicos, familiares ou sociológicos considerados de alto risco.