LDRT kombiniert mit Toripalimab und Chemotherapie bei rezidivierendem/metastasiertem NPC (LIGHT)

Einschlusskriterien:

• Alter: 18–65 Jahre.
• Histologisch bestätigtes nicht-keratinisierendes Nasopharynxkarzinom (WHO-Typ II oder III).
• ECOG-Leistungsstatus-Score von 0–1.
• Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST v1.1-Kriterien.
• Patienten mit neu diagnostiziertem metastasiertem NPC oder Patienten mit lokal fortgeschrittenem NPC, die Metastasen ≥6 Monate oder ein Rezidiv ≥12 Monate nach Abschluss der radikalen Strahlentherapie/Chemotherapie der Primärläsion entwickelten.
• Keine vorherige Strahlentherapie, Chemotherapie, Immuntherapie oder biologische Therapie für rezidivierende/metastatische Läsionen.

• Ausreichende Organfunktion, die innerhalb von 7 Tagen vor der Behandlung folgende Kriterien erfüllt:

  1. Hämatologische Kriterien (ohne Transfusion oder hämatopoetische Wachstumsfaktorunterstützung innerhalb von 14 Tagen):

     1. Hämoglobin (Hb) ≥90 g/L.
     2. Leukozytenzahl (WBC) ≥4,0 × 10⁹/L.
     3. Thrombozytenzahl (PLT) ≥100 × 10⁹/L.

  2. Biochemische Kriterien:

     1. Gesamtbilirubin (TBIL) ≤1,5 × obere Normgrenze (ULN).
     2. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤2,5 × ULN.
     3. Serumkreatinin (Cr) ≤1,5 × ULN UND Kreatinin-Clearance (CCr) ≥60 mL/min.
  3. Gerinnungsfunktion: INR und APTT ≤1,5 × ULN.
  4. Normale Ergebnisse für Myokardschädigungsmarker, Herzinsuffizienzmarker und Elektrokardiogramm (EKG). Bei Patienten mit abnormalen Ergebnissen in einem dieser Bereiche bewertet der Prüfer die Notwendigkeit einer Doppler-Echokardiographie.
  5. Schilddrüsenfunktion: TSH ≤ ULN. Bei Abweichungen sollten FT3- und FT4-Spiegel berücksichtigt werden; Patienten können eingeschlossen werden, wenn FT3- und FT4-Spiegel normal sind.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine zuverlässige Kontrazeption angewendet haben, innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und während der Studie sowie 8 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine angemessene Kontrazeption anwenden oder chirurgisch steril sein. Männer müssen während der Studie und 8 Wochen nach der letzten Dosis eine angemessene Kontrazeption anwenden oder chirurgisch steril sein.
• Freiwillige Erteilung der schriftlichen Einwilligung nach Aufklärung mit guter Compliance.

Ausschlusskriterien:

• Krankheitsprogress innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der Standardbehandlung für lokal fortgeschrittenes Nasopharynxkarzinom.
• Unfähigkeit, eine MRT durchzuführen, aufgrund von Gründen wie implantierten Metallvorrichtungen oder Klaustrophobie.
• Erfordernis der systemischen Anwendung von Kortikosteroiden (>10 mg tägliches Prednison-Äquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis oder während der Studie. Inhalative oder topische Steroide und adrenale Ersatzsteroiddosen >10 mg/Tag Prednison-Äquivalent sind bei fehlender aktiver Autoimmunerkrankung erlaubt. Physiologische Ersatzdosen von Kortikosteroiden (≤10 mg/Tag Prednison-Äquivalent) sind erlaubt.
• Rezidivierende Zielherde, die für eine kurative Chirurgie oder eine zweite Strahlentherapieserie geeignet sind.
• Vorgeschichte einer aktiven Autoimmun- oder Autoimmunerkrankung oder bekannte Vorgeschichte einer allogenen Organtransplantation oder allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation. Ausnahmen sind Typ-I-Diabetes, Hypothyreose, die eine Hormonersatztherapie erfordert, und Hauterkrankungen, die keine systemische Behandlung erfordern (z.B. Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie).
• Aktive oder unkontrollierte schwere Infektion (≥CTCAE Grad 3) innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung.
• Vorgeschichte aktiver Tuberkulose im letzten Jahr, unabhängig von der Behandlung. Patienten mit einer Vorgeschichte aktiver Lungentuberkulose vor über 1 Jahr, die dokumentierte Hinweise auf eine angemessene vergangene antituberkulöse Behandlung haben, können in Betracht gezogen werden; andernfalls sind sie ausgeschlossen.
• Vorgeschichte von Hypertonie, die nicht mit einem einzigen Antihypertensivum angemessen kontrolliert werden kann (systolischer RR ≥150 mmHg oder diastolischer RR ≥90 mmHg).
• Klinisch signifikante Blutungsymptome oder eindeutige Blutungsneigung, wobei Fälle von lokalem Rezidiv mit hohem Blutungsrisiko oder Fälle innerhalb von 1 Jahr nach Strahlentherapie, die als hohes Nekroserisiko eingestuft werden, spezifisch ausgeschlossen sind.
• Urinanalyse mit Urinprotein ≥ ++ UND bestätigtem 24-Stunden-Urinprotein ≥1,0 g.
• Myokardischämie (über Grad I), Myokardinfarkt, Arrhythmie (einschließlich QTc ≥480 ms) oder ≥ Grad 2 kongestive Herzinsuffizienz (NYHA-Klassifikation) innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
• Wenn gemäß Einschlusskriterium 7(4) ein Echokardiogramm erforderlich ist, Ergebnisse, die eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) unterhalb der unteren Normgrenze (60%) zeigen.
• Diagnose anderer Malignome innerhalb von 5 Jahren vor der Einschreibung, außer geheiltem nicht-melanozytärem Hautkrebs, Zervixkarzinom in situ und papillärem Schilddrüsenkarzinom.
• Vorhandensein von Leptomeningeal- oder ZNS-Metastasen.
• HIV-positiv, TP-positiv, Leberzirrhose, dekompensierte Lebererkrankung, aktive Hepatitis (unkontrollierte aktive Hepatitis trotz Behandlung: Hepatitis B – HBsAg-positiv und HBV-DNA ≥1 × 10⁴ Kopien/mL; Hepatitis C – HCV-RNA-positiv mit abnormaler Leberfunktion; Ko-Infektion mit HBV und HCV), die eine antivirale Therapie erfordert.
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit antitumoralen Medikamenten innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung.
• Verabreichung eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung.
• Kontraindikationen für Strahlentherapie.
• Bekannte Allergie gegen das Studienmedikament oder einen seiner Hilfsstoffe oder Vorgeschichte schwerer allergischer Reaktionen auf andere monoklonale Antikörper.
• Vorgeschichte von Missbrauch psychoaktiver Drogen, der nicht eingestellt werden kann, oder Vorhandensein psychiatrischer Störungen.
• Jeder andere Zustand, der vom Prüfer als potenziell die Sicherheit oder Compliance des Patienten gefährdend eingestuft wird, einschließlich schwerer Begleiterkrankungen (einschließlich psychiatrischer Störungen), die eine sofortige Behandlung erfordern, schwer abnormaler Laborergebnisse oder anderer psychologischer, familiärer oder soziologischer Faktoren, die als hochriskant eingestuft werden.