Испытание фазы 2 IW-1973, стимулятора растворимой гуанилатциклазы (рГЦ), у пациентов со стабильным диабетом 2 типа и гипертонией

Экспериментальный: ИВ-1973

Плацебо принимают один раз в день с 1-го по 3-й день; 10 мг IW-1973 принимать один раз в день с 4-го по 6-й день; 20 мг IW-1973 принимать один раз в день с 7-го по 9-й день; 30 мг IW-1973 принимать один раз в день с 10-го по 12-й день; 40 мг IW-1973 принимать один раз в день с 13 по 15 день; 50 мг IW-1973 принимать один раз в день с 16-го по 18-й день.

Лекарство: Соответствующее плацебо

Лекарство: ИВ-1973

Количество участников с нежелательными явлениями, возникшими во время лечения (TEAE), серьезными нежелательными явлениями (SAE), смертельными исходами и прекращением лечения из-за TEAE

Нежелательное явление (НЯ) — это любое неблагоприятное медицинское явление, которое не обязательно должно иметь причинно-следственную связь с исследуемым лечением. SAE определяется как любое AE, возникающее при любой дозе, которое приводит к любому из следующих исходов: смерть; опасно для жизни; госпитализация или продление существующей госпитализации; постоянная или значительная инвалидность/недееспособность; врожденная аномалия/врожденный дефект; важные медицинские мероприятия. TEAE определяются как те AE, которые начались или ухудшились по степени тяжести после начала введения исследуемого препарата.

Некоторые лабораторные параметры клинической химии: общие изменения холестерина, глюкозы, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП и триглицеридов по сравнению с исходным уровнем исследования в день выписки (день 19)

Исходный уровень исследования определяется как оценка «День -1».

Некоторые лабораторные параметры клинической химии: общие изменения холестерина, глюкозы, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП и триглицеридов по сравнению с исходным уровнем исследования при последующем наблюдении (день 32)

Исходный уровень исследования определяется как оценка «День -1».

Некоторые лабораторные параметры клинической химии: общие изменения по сравнению с исходным уровнем исследования гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) и лактатдегидрогеназы в день выписки (день 19)

Исходный уровень исследования определяется как оценка «День -1».

Некоторые лабораторные параметры клинической химии: общие изменения по сравнению с исходным уровнем исследования в ГГТ и лактатдегидрогеназе при последующем наблюдении (день 32)

Исходный уровень исследования определяется как оценка «День -1».

Некоторые лабораторные параметры клинической химии: общие изменения по сравнению с исходным уровнем гемоглобина A1c в день выписки (день 19)

Исходный уровень исследования определяется как оценка «День -1».

Некоторые лабораторные параметры клинической химии: общие изменения по сравнению с исходным уровнем гемоглобина A1c при последующем наблюдении (день 32)

Исходный уровень исследования определяется как оценка «День -1».

Некоторые лабораторные параметры клинической химии: общие изменения инсулина по сравнению с исходным уровнем исследования в день выписки (день 19)

Исходный уровень исследования определяется как оценка «День -1».

Некоторые лабораторные параметры клинической химии: общие изменения по сравнению с исходным уровнем инсулина при последующем наблюдении (день 32)

Исходный уровень исследования определяется как оценка «День -1».

Изменение уровня глюкозы в крови натощак по сравнению с согласованным по времени исходным уровнем на 2-й день каждого цикла дозирования

Совпадающий по времени исходный уровень определяется как соответствующая оценка на 2-й день цикла плацебо.

Исходный уровень обозначен в протоколе как День 2 цикла плацебо (Дни 1-3, т.е. первый цикл лечения). Чтобы представить конечные точки «изменение от совпадающего по времени исходного уровня», значения для совпадающего по времени исходного уровня представлены в виде первой строки данных, а изменения на 2-й день каждой дозы IW-1973 представлены в виде второй строки данных.

Изменение сывороточного инсулина по сравнению с соответствующим по времени исходным уровнем на 2-й день каждого цикла дозирования

Совпадающий по времени исходный уровень определяется как соответствующая оценка на 2-й день цикла плацебо.

Исходный уровень обозначен в протоколе как День 2 цикла плацебо (Дни 1-3, т.е. первый цикл лечения). Чтобы представить конечные точки «изменение от совпадающего по времени исходного уровня», значения для совпадающего по времени исходного уровня представлены в виде первой строки данных, а изменения на 2-й день каждой дозы IW-1973 представлены в виде второй строки данных.

Количество участников с заметными изменениями показателей основных показателей жизнедеятельности после исходного уровня

Систолическое артериальное давление в положении лежа (ССАД):

≥ 180 мм рт. ст. и увеличение (↑) от исходного уровня (BL) ≥ 30 мм рт. ст.; ≤ 90 мм рт.ст. и снижение (↓) от BL ≥ 30 мм рт.ст.

Диастолическое артериальное давление на спине (SDBP):

≥ 105 мм рт.ст. и ↑ от ЧД ≥ 20 мм рт.ст.; ≤ 50 мм рт.ст. и ↓ от BL ≥ 20 мм рт.ст.

Частота пульса на спине (SPR):

≥ 110 ударов в минуту (уд/мин) и ↑ от ЧСС ≥ 20 уд/мин; ≤ 50 уд/мин и ↓ от BL ≥ 20 уд/мин.

Систолическое артериальное давление в положении стоя (StSBP):

≥ 180 мм рт. ст. и увеличение (↑) от исходного уровня (BL) ≥ 30 мм рт. ст.; ≤ 90 мм рт.ст. и снижение (↓) от BL ≥ 30 мм рт.ст.

Постоянное диастолическое артериальное давление (StDBP):

≥ 105 мм рт.ст. и ↑ от ЧД ≥ 20 мм рт.ст.; ≤ 50 мм рт.ст. и ↓ от BL ≥ 20 мм рт.ст.

Частота пульса в положении стоя (StPR):

≥ 110 ударов в минуту (уд/мин) и ↑ от ЧСС ≥ 20 уд/мин; ≤ 50 уд/мин и ↓ от BL ≥ 20 уд/мин.

Количество участников с заметными исходными значениями ортостатических показателей жизнедеятельности после исходного уровня

Систолическое артериальное давление (САД): снижение > 20 мм рт. ст. из положения лежа в положение стоя Диастолическое артериальное давление (ДАД): снижение > 10 мм рт. ст. из положения лежа в положение стоя Частота пульса (PR): повышение > 20 ударов в минуту из положения лежа в положение стоя.

Изменение частоты дыхания с течением времени по сравнению с исходным уровнем

Изменение температуры по сравнению с исходным уровнем с течением времени

Изменение веса по сравнению с исходным уровнем с течением времени

Количество участников с клинически значимыми результатами или сдвигами исходного уровня на электрокардиограммах (ЭКГ)

Количество участников с клинически значимыми результатами или сдвигами исходного уровня в интервале QT, скорректированном с использованием формулы Фридериции (QTcF)

Изменение по сравнению с исходным уровнем исследования с течением времени при пульсации на спине

Исходный уровень исследования определяется как оценка «День -1».

Изменение по сравнению с согласованным по времени исходным уровнем (цикл плацебо) с течением времени при пульсации в положении лежа

Совпадающий по времени базовый уровень для каждой временной точки определяется как соответствующая оценка во время цикла плацебо.

Исходный уровень определяется в протоколе как День 1 или 3 цикла плацебо (Дни 1-3, т.е. первый цикл лечения) в данный момент времени. Чтобы представить конечные точки «изменения от совпадающего по времени исходного уровня», значения совпадающего по времени исходного уровня представлены в виде первой строки данных, а изменения на 1-й или 3-й день каждой дозы IW-1973 в данный момент времени представлены как второй ряд данных.

Изменение с течением времени по сравнению с исходным уровнем исследования систолического артериального давления в положении лежа

Исходный уровень исследования определяется как оценка «День -1».

Изменение с течением времени по сравнению с соответствующим по времени исходным уровнем (цикл плацебо) систолического артериального давления в положении лежа

Совпадающий по времени базовый уровень для каждой временной точки определяется как соответствующая оценка во время цикла плацебо.

Исходный уровень определяется в протоколе как День 1 или 3 цикла плацебо (Дни 1-3, т.е. первый цикл лечения) в данный момент времени. Чтобы представить конечные точки «изменения от совпадающего по времени исходного уровня», значения совпадающего по времени исходного уровня представлены в виде первой строки данных, а изменения на 1-й или 3-й день каждой дозы IW-1973 в данный момент времени представлены как второй ряд данных.

Изменение диастолического артериального давления в положении лежа на спине с течением времени по сравнению с исходным уровнем исследования

Исходный уровень исследования определяется как оценка «День -1».

Изменение диастолического артериального давления в положении лежа на спине с течением времени по сравнению с соответствующим по времени исходным уровнем (цикл плацебо)

Совпадающий по времени базовый уровень для каждой временной точки определяется как соответствующая оценка во время цикла плацебо.

Исходный уровень определяется в протоколе как День 1 или 3 цикла плацебо (Дни 1-3, т.е. первый цикл лечения) в данный момент времени. Чтобы представить конечные точки «изменения от совпадающего по времени исходного уровня», значения совпадающего по времени исходного уровня представлены в виде первой строки данных, а изменения на 1-й или 3-й день каждой дозы IW-1973 в данный момент времени представлены как второй ряд данных.

Ортостатический пульс в зависимости от времени

Ортостатическое измерение получают путем вычитания измерения в положении лежа на спине из измерения в положении стоя.

Ортостатическое систолическое артериальное давление в зависимости от времени

Ортостатическое измерение получают путем вычитания измерения в положении лежа на спине из измерения в положении стоя.

Ортостатическое диастолическое артериальное давление с течением времени

Ортостатическое измерение получают путем вычитания измерения в положении лежа на спине из измерения в положении стоя.

Изменение от согласованного по времени исходного уровня (цикл плацебо) с течением времени при амбулаторном мониторинге артериального давления (СМАД) Среднее значение систолического артериального давления за 4 часа

Среднее значение за четыре часа — это среднее значение оценок СМАД за 4-часовой интервал с момента введения дозы. Совпадающий по времени исходный уровень представляет собой среднее значение за 4 часа в течение цикла плацебо (день 2).

Исходный уровень определяется в протоколе как 2-й день цикла плацебо (1-3-й день, т. е. первый цикл лечения) в данный момент времени. Чтобы представить конечные точки «изменения от совпадающего по времени исходного уровня», значения для совпадающего по времени исходного уровня представлены в виде первой строки данных, а изменения на 2-й день каждой дозы IW-1973 в данный момент времени представлены во второй строке. данных.

Изменение по сравнению с соответствующим по времени исходным уровнем (цикл плацебо) с течением времени в СМАД 30-минутные средние значения систолического артериального давления

Тридцатиминутное среднее — это среднее значение оценок СМАД за 30-минутные интервалы с момента введения дозы. Совпадающий по времени исходный уровень представляет собой среднее значение за 30 минут в течение цикла плацебо (День 2).

Исходный уровень определяется в протоколе как 2-й день цикла плацебо (1-3-й день, т. е. первый цикл лечения) в данный момент времени. Чтобы представить конечные точки «изменения от совпадающего по времени исходного уровня», значения для совпадающего по времени исходного уровня представлены в виде первой строки данных, а изменения на 2-й день каждой дозы IW-1973 в данный момент времени представлены во второй строке. данных.

Изменение от согласованного по времени исходного уровня (цикл плацебо) с течением времени в СМАД Дневные (12-часовые) средние значения систолического артериального давления

Среднее значение в дневное время представляет собой среднее значение оценок СМАД в течение 12 часов с момента введения дозы. Совпадающий по времени исходный уровень представляет собой среднее дневное значение в течение цикла плацебо (День 2).

Исходный уровень определяется в протоколе как 2-й день цикла плацебо (1-3-й день, т. е. первый цикл лечения) в данный момент времени. Чтобы представить конечные точки «изменения от совпадающего по времени исходного уровня», значения для совпадающего по времени исходного уровня представлены в виде первой строки данных, а изменения на 2-й день каждой дозы IW-1973 в данный момент времени представлены во второй строке. данных.

Изменение среднего диастолического артериального давления за 4 часа по сравнению с соответствующим по времени исходным уровнем (цикл плацебо) с течением времени

Среднее значение за четыре часа — это среднее значение оценок СМАД за 4-часовой интервал с момента введения дозы. Совпадающий по времени исходный уровень представляет собой среднее значение за 4 часа в течение цикла плацебо (день 2).

Исходный уровень определяется в протоколе как 2-й день цикла плацебо (1-3-й день, т. е. первый цикл лечения) в данный момент времени. Чтобы представить конечные точки «изменения от совпадающего по времени исходного уровня», значения для совпадающего по времени исходного уровня представлены в виде первой строки данных, а изменения на 2-й день каждой дозы IW-1973 в данный момент времени представлены во второй строке. данных.

Изменение от согласованного по времени исходного уровня (цикл плацебо) с течением времени в СМАД 30-минутные средние значения диастолического артериального давления

Тридцатиминутное среднее — это среднее значение оценок СМАД за 30-минутные интервалы с момента введения дозы. Совпадающий по времени исходный уровень представляет собой среднее значение за 30 минут в течение цикла плацебо (День 2).

Исходный уровень определяется в протоколе как 2-й день цикла плацебо (1-3-й день, т. е. первый цикл лечения) в данный момент времени. Чтобы представить конечные точки «изменения от совпадающего по времени исходного уровня», значения для совпадающего по времени исходного уровня представлены в виде первой строки данных, а изменения на 2-й день каждой дозы IW-1973 в данный момент времени представлены во второй строке. данных.

Изменение от согласованного по времени исходного уровня (цикл плацебо) с течением времени в СМАД Дневные (12-часовые) средние значения диастолического артериального давления

Среднее значение в дневное время представляет собой среднее значение оценок СМАД в течение 12 часов с момента введения дозы. Совпадающий по времени исходный уровень представляет собой среднее дневное значение в течение цикла плацебо (День 2).

Исходный уровень обозначен в протоколе как День 2 цикла плацебо (Дни 1-3, т.е. первый цикл лечения). Чтобы представить конечные точки «изменение от совпадающего по времени исходного уровня», значения для совпадающего по времени исходного уровня представлены в виде первой строки данных, а изменения на 2-й день каждой дозы IW-1973 представлены в виде второй строки данных.

Изменение среднего артериального давления за 4 часа по сравнению с соответствующим по времени исходным уровнем (цикл плацебо) с течением времени в СМАД

Среднее значение за четыре часа — это среднее значение оценок СМАД за 4-часовой интервал с момента введения дозы. Совпадающий по времени исходный уровень представляет собой среднее значение за 4 часа в течение цикла плацебо (день 2).

Исходный уровень определяется в протоколе как 2-й день цикла плацебо (1-3-й день, т. е. первый цикл лечения) в данный момент времени. Чтобы представить конечные точки «изменения от совпадающего по времени исходного уровня», значения для совпадающего по времени исходного уровня представлены в виде первой строки данных, а изменения на 2-й день каждой дозы IW-1973 в данный момент времени представлены во второй строке. данных.

Изменение среднего артериального давления за 30 минут от согласованного по времени исходного уровня (цикл плацебо) с течением времени в СМАД

Тридцатиминутное среднее — это среднее значение оценок СМАД за 30-минутные интервалы с момента введения дозы. Совпадающий по времени исходный уровень представляет собой среднее значение за 30 минут в течение цикла плацебо (День 2).

Исходный уровень определяется в протоколе как 2-й день цикла плацебо (1-3-й день, т. е. первый цикл лечения) в данный момент времени. Чтобы представить конечные точки «изменения от совпадающего по времени исходного уровня», значения для совпадающего по времени исходного уровня представлены в виде первой строки данных, а изменения на 2-й день каждой дозы IW-1973 в данный момент времени представлены во второй строке. данных.

Изменение от согласованного по времени исходного уровня (цикл плацебо) с течением времени в СМАД Дневные (12-часовые) средние значения среднего артериального давления

Среднее значение в дневное время представляет собой среднее значение оценок СМАД в течение 12 часов с момента введения дозы. Совпадающий по времени исходный уровень представляет собой среднее дневное значение в течение цикла плацебо (День 2).

Исходный уровень обозначен в протоколе как День 2 цикла плацебо (Дни 1-3, т.е. первый цикл лечения). Чтобы представить конечные точки «изменение от совпадающего по времени исходного уровня», значения для совпадающего по времени исходного уровня представлены в виде первой строки данных, а изменения на 2-й день каждой дозы IW-1973 представлены в виде второй строки данных.

Изменение от согласованного по времени исходного уровня (цикл плацебо) с течением времени в СМАД 4-часовых средних значений пульса

Среднее значение за четыре часа — это среднее значение оценок СМАД за 4-часовой интервал с момента введения дозы. Совпадающий по времени исходный уровень представляет собой среднее значение за 4 часа в течение цикла плацебо (день 2).

Исходный уровень определяется в протоколе как 2-й день цикла плацебо (1-3-й день, т. е. первый цикл лечения) в данный момент времени. Чтобы представить конечные точки «изменения от совпадающего по времени исходного уровня», значения для совпадающего по времени исходного уровня представлены в виде первой строки данных, а изменения на 2-й день каждой дозы IW-1973 в данный момент времени представлены во второй строке. данных.

Изменение от согласованного по времени базового уровня (цикл плацебо) в зависимости от времени в СМАД 30-минутные средние значения пульса

Тридцатиминутное среднее — это среднее значение оценок СМАД за 30-минутные интервалы с момента введения дозы. Совпадающий по времени исходный уровень представляет собой среднее значение за 30 минут в течение цикла плацебо (День 2).

Исходный уровень определяется в протоколе как 2-й день цикла плацебо (1-3-й день, т. е. первый цикл лечения) в данный момент времени. Чтобы представить конечные точки «изменения от совпадающего по времени исходного уровня», значения для совпадающего по времени исходного уровня представлены в виде первой строки данных, а изменения на 2-й день каждой дозы IW-1973 в данный момент времени представлены во второй строке. данных.

Изменение от согласованного по времени исходного уровня (цикл плацебо) с течением времени в СМАД Дневные (12-часовые) средние показатели пульса

Среднее значение в дневное время представляет собой среднее значение оценок СМАД в течение 12 часов с момента введения дозы. Совпадающий по времени исходный уровень представляет собой среднее дневное значение в течение цикла плацебо (День 2).

Исходный уровень обозначен в протоколе как День 2 цикла плацебо (Дни 1-3, т.е. первый цикл лечения). Чтобы представить конечные точки «изменение от совпадающего по времени исходного уровня», значения для совпадающего по времени исходного уровня представлены в виде первой строки данных, а изменения на 2-й день каждой дозы IW-1973 представлены в виде второй строки данных.

Изменение оценки дозы нитроглицерина до и после приема пульса в положении лежа

Изменение оценки дозы нитроглицерина до и после приема нитроглицерина при систолическом артериальном давлении в положении лежа на спине

Изменение от оценки дозы нитроглицерина до и после приема нитроглицерина при диастолическом артериальном давлении в положении лежа на спине

Изменение функции эндотелия с течением времени по сравнению с исходным уровнем исследования: индекс реактивной гиперемии (RHI)

Исходный уровень исследования определяется как оценка «День -1».

Функцию эндотелия оценивали по значению RHI, определяемому с помощью неинвазивного устройства EndoPAT™ (Itamar Medical; Кесария, Израиль). RHI является подтвержденным показателем эндотелиальной функции, при этом более высокий RHI указывает на лучшую эндотелиальную функцию по сравнению с более низким значением. Полное руководство пользователя EndoPAT 2000 (версия программного обеспечения 3.7.x) рекомендует использовать значения RHI >1,67 в качестве порога нормальной эндотелиальной функции, а значения ≤1,67 указывают на эндотелиальную дисфункцию.

Изменение функции эндотелия с течением времени по сравнению с согласованным по времени базовым уровнем (цикл плацебо): RHI

Совпадающий по времени базовый уровень для каждой временной точки определяется как соответствующая оценка во время цикла плацебо.

Функцию эндотелия оценивали по значению RHI, определяемому с помощью неинвазивного устройства EndoPAT™ (Itamar Medical; Кесария, Израиль). RHI является подтвержденным показателем эндотелиальной функции, при этом более высокий RHI указывает на лучшую эндотелиальную функцию по сравнению с более низким значением. Полное руководство пользователя EndoPAT 2000 (версия программного обеспечения 3.7.x) рекомендует использовать значения RHI >1,67 в качестве порога нормальной эндотелиальной функции, а значения ≤1,67 указывают на эндотелиальную дисфункцию.

Исходный уровень определяется в протоколе как 3-й день цикла плацебо (1-3-й день, т. е. первый цикл лечения) в данный момент времени. Чтобы представить конечные точки «изменения от совпадающего по времени исходного уровня», значения совпадающего по времени исходного уровня представлены в виде первой строки данных, а изменения на 3-й день каждой дозы IW-1973 в данный момент времени представлены во второй строке. данных.

Изменение от оценки дозы нитроглицерина до и после приема нитроглицерина в функции эндотелия: RHI

Функцию эндотелия оценивали по значению RHI, определяемому с помощью неинвазивного устройства EndoPAT™ (Itamar Medical; Кесария, Израиль). RHI является подтвержденным показателем эндотелиальной функции, при этом более высокий RHI указывает на лучшую эндотелиальную функцию по сравнению с более низким значением. Полное руководство пользователя EndoPAT 2000 (версия программного обеспечения 3.7.x) рекомендует использовать значения RHI >1,67 в качестве порога нормальной эндотелиальной функции, а значения ≤1,67 указывают на эндотелиальную дисфункцию.

Изменение по сравнению с согласованным по времени исходным уровнем (цикл плацебо) в оценках функции тромбоцитов: время агрегации коллагена/адреналина

Совпадающий по времени исходный уровень определяется как соответствующая оценка в 1-й день цикла плацебо.

Для оценки функции тромбоцитов использовали прибор PFA-100® для оценки времени агрегации коллагена/адреналина.

Исходный уровень определяется в протоколе как День 1 цикла плацебо (Дни 1-3, т.е. первый цикл лечения) в данный момент времени. Чтобы представить конечные точки «изменения от совпадающего по времени исходного уровня», значения для совпадающего по времени исходного уровня представлены в виде первой строки данных, а изменения в день 1 каждой дозы IW-1973 в данный момент времени представлены во второй строке. данных.