Calaspargase Pegol-Mnkl e Cobimetinib per il trattamento del carcinoma pancreatico localmente avanzato o metastatico

Criterio di inclusione:

• Il partecipante deve fornire il consenso informato scritto prima che vengano eseguite procedure o interventi specifici dello studio
• I partecipanti hanno >= 18 anni al momento del consenso informato. Saranno inclusi uomini e donne di tutte le razze ed etnie
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2
• Adenocarcinoma istologicamente o citologicamente provato del pancreas esocrino con malattia localmente avanzata o metastatica
• Deve avere una malattia misurabile come definita dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione (v) 1.1
• Deve avere almeno una lesione patologica suscettibile di procedure di biopsia eseguite secondo gli standard istituzionali
• Deve aver progredito, essere stato intollerante o aver rifiutato una terapia sistemica coerente con gli standard istituzionali (ad esempio, a base di gemcitabina o fluorouracile, irinotecan, leucovorin e oxaliplatino [FOLFORINOX])

• Non deve aver ricevuto alcuna terapia sistemica o altri agenti sperimentali entro 30 giorni o 5 emivite (qualunque sia più lunga) dalla prima dose della terapia in studio

  • Questo requisito non è previsto per i pazienti che ricevono cobimetinib o altri agenti sperimentali come parte della partecipazione a NCT04005690, a condizione che tutte le precedenti tossicità correlate al farmaco si siano risolte al grado <1 prima dell'inizio dell'intervento dello studio
• Emoglobina: >= 9,0 g/dL senza trasfusioni di sangue entro 14 giorni dall'inizio del trattamento
• Globuli bianchi (WBC): > 3 x 10^9/L
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC): >= 1,5 x 10^9/L (> 1500 per mm^3)
• Conta piastrinica: >= 100 x 10^9/L (> 100.000 per mm^3)
• Creatinina =< 1,5 x limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina misurata o calcolata >= 60 mL/min/1,73 m^2 per i partecipanti con livelli di creatinina > 1 x istituzionale (ULN)
• Bilirubina sierica: =< 1,5 x ULN istituzionale
• Aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT): =< 2,5 x ULN
• I partecipanti in età fertile (POCBP) devono accettare di astenersi da rapporti sessuali o utilizzare metodi contraccettivi non ormonali efficaci a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 90 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio (poiché calaspargase pegol può rendere inefficaci i contraccettivi ormonali )
• POCBP può partecipare a condizione che abbiano un test di gravidanza su siero negativo allo screening e un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni dall'inizio del trattamento

Criteri di esclusione:

• Uso concomitante di altre terapie antitumorali (chemioterapia, immunoterapia, terapia ormonale (la terapia ormonale sostitutiva è accettabile), radioterapia (ad eccezione dei palliativi), terapia biologica o altri nuovi agenti) o virus vivi e vaccini batterici vivi durante la somministrazione del farmaco in studio
• Precedente trattamento con una terapia con L-asparaginasi
• Ipersensibilità grave nota a calaspargase pegol-mknl (o equivalente) o a cobimetinib (o equivalente), o a qualsiasi eccipiente di questi medicinali, o anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a calaspargase pego-mknl o cobimetinib
• Uso di forti inibitori noti del CYP3A (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir), forti induttori noti del CYP3A (ad es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina , rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o induttori moderati del CYP3A (ad es.
• Trombosi grave incontrollata

• Coagulopatia grave o sintomatica incontrollata; escludere se:

  • Tempo di protrombina (PT) >= 1,5 x ULN, o
  • Rapporto internazionale normalizzato (INR) >= 1,5 ULN, o
  • Fibrinogeno =< 0,75 ULN

• Storia nota di pancreatite cronica o pancreatite acuta ricorrente, o al momento dello screening evidenza di pancreatite acuta, definita da almeno due dei seguenti:

  • Sintomi clinici di dolore addominale superiore
  • Amilasi o lipasi sierica >= 3 x ULN
  • Evidenze di imaging (tomografia computerizzata [CT], risonanza magnetica [MRI], ecografia)

• Malattia cardiaca significativa entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio, inclusa una delle seguenti:

  • Classe III o IV della New York Heart Association,
  • Insufficienza cardiaca congestizia, sindrome coronarica acuta e/o ictus, o
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 40% mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione di acquisizione multigated (MUGA) ottenuta entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio

• Fattori di rischio noti per la tossicità oculare, costituiti da uno dei seguenti:

  • Storia di retinopatia sierosa
  • Storia di occlusione della vena retinica (RVO)
  • Evidenza di retinopatia sierosa in corso o RVO allo screening
• Ipertensione incontrollata o ipertensione che non può essere altrimenti gestita clinicamente prima di iniziare la terapia in studio
• Il partecipante è noto per avere disfagia, sindrome dell'intestino corto, gastroparesi o altre condizioni che limitano l'ingestione o l'assorbimento gastrointestinale di farmaci somministrati per via orale
• Il partecipante ha un'infezione fungina, batterica o virale sistemica non controllata attiva (definita come segni/sintomi in corso correlati all'infezione senza miglioramento nonostante antibiotici appropriati, terapia antivirale e/o altro trattamento)
• - Il partecipante ha un intervallo QT corretto (QTc) (ovvero, correzione di Fridericia [QTcF]) >= 450 ms o altri fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QT o eventi aritmici (ad esempio, insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome dell'intervallo QT lungo) allo screening
• Malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio
• Qualsiasi condizione medica concomitante grave e/o incontrollata (ad es. diabete incontrollato, infezioni, ipertensione, ecc.)
• - Il partecipante è in stato di gravidanza o allattamento, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale
• Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio