Клиническое исследование по оценке монотерапии HLX10 для лечения солидных опухолей MSI-H или dMMR, которые не ответили на стандартную терапию

Критерии включения:

• Субъекты, которые соответствуют всем следующим критериям, могут быть зачислены в это исследование:

  • Добровольно участвовать в этом клиническом исследовании; полностью понимать и знать это исследование, а также подписать форму информированного согласия (ICF); быть готовым следовать и быть в состоянии выполнить все процедуры обучения;
  • Возраст ≥ 18 лет и ≤ 75 лет на момент подписания МКФ;
  • Пациенты с нерезектабельными или метастатическими злокачественными солидными опухолями MSI-H или dMMR, которые гистопатологически и/или цитологически подтверждены центральной лабораторией или исследовательскими центрами;
  • Пациенты, у которых наблюдается прогрессирование заболевания или непереносимые реакции после доступного в настоящее время стандартного противоракового лечения, полученного ранее;
  • Интервал между окончанием предыдущего системного противоопухолевого лечения и первым введением дозы, если это исследование необходимо, должен составлять ≥ 2 недель. Кроме того, НЯ, связанные с лечением, восстанавливаются до NCI-CTCAE v4.03 ≤ степени 1 (исключая алопецию степени 2).
  • Существует по крайней мере одно измеримое поражение, оцененное IRRC в соответствии с требованиями RECIST версии 1.1 (Приложение 1).

Примечание: поддающиеся измерению поражения нельзя выбрать из предыдущих участков лучевой терапии. Если целевое поражение предыдущих участков лучевой терапии является единственным доступным поражением, исследователь должен предоставить данные визуализации до и после значительного прогрессирования такого поражения.

• Субъекты должны предоставить опухолевые ткани и образцы крови для определения MSI, мутационной нагрузки опухоли (TMB), уровня экспрессии PD-L1 (при наличии результатов тестирования вышеуказанных параметров центральной лабораторией, указанной в данном исследовании, субъекты разрешено не сдавать повторные анализы).

Примечание: рекомендуется предоставить фиксированные в формалине образцы опухолевой ткани, собранные в местах, не подвергавшихся лучевой терапии, в течение 6 месяцев до первого введения исследуемого препарата, образцы опухоли, залитые парафином (предпочтительно), или фиксированные в формалине образцы опухоли, залитые парафином, или неокрашенные недавно нарезанные серийные образцы. срезы (предметные стекла). Кроме того, должны быть предоставлены соответствующие патологические отчеты о вышеуказанных образцах. Свежесобранные образцы, иссечение, биопсия толстой иглы, резекция, разрез, перфорация или биопсия щипцами находятся в пределах допустимого диапазона (предпочтительнее недавно полученные ткани). Образцы аспирации (т. е. отсутствие полной структуры ткани и предоставление только клеточной суспензии и/или мазков клеток), образцы щетки, образцы клеточного преципитата из плеврального или перитонеального выпота неприемлемы. Требования к образцам тканей подробно изложены в руководстве по эксплуатации лаборатории.

• Оценка состояния работоспособности по шкале ECOG (Приложение II) 0 или 1 в течение 7 дней до первой дозы исследуемого продукта;
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель;

• Отрицательный HBsAg; пациенты с положительными результатами теста HBsAg или HBcAb могут быть зачислены только в том случае, если результаты анализа ДНК вируса гепатита В (HBV) отрицательны.

  11. Отрицательные антитела к ВГС; пациенты с положительными результатами теста на антитела к ВГС или РНК ВГС могут быть зачислены, только если АЛТ и АСТ соответствуют CTCAE v4.03 ≤ степени 1 (т. е. ≤ 3×ВГН); субъекты, одновременно инфицированные гепатитом В и гепатитом С, исключаются.

• Нормальная функция основных органов и соответствие следующим критериям (в течение 14 дней до первой инъекции исследуемого препарата пациенты не получали лечение переливанием крови, альбумином, рекомбинантным человеческим тромбопоэтином или колониестимулирующим фактором (CSF)):

• Субъекты женского пола должны соответствовать следующим критериям:

  ① Менопауза (определяется как отсутствие менструации в течение как минимум одного года и отсутствие других подтвержденных причин, кроме менопаузы), или ② Проведенная хирургическая стерилизация (овариэктомия и/или гистерэктомия), или ③ Субъекты, способные выносить ребенка или стать отцом, должны соответствовать следующим критерии:

• Сывороточный тест на беременность должен быть отрицательным в течение 7 дней до первой дозы, и
• Согласие на использование методов контрацепции с годовой частотой неудач или сохранение полового воздержания (избегание гетеросексуальных контактов) (с момента подписания формы информированного согласия до не менее 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата) (методы контрацепции с ежегодным частота неудач < 1% включает двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, правильное использование гормональных контрацептивов, которые могут ингибировать овуляцию, внутриматочную спираль, высвобождающую гормоны, и внутриматочную спираль, содержащую медь), и
• Грудное вскармливание не допускается.
• Субъекты мужского пола должны соответствовать нижеследующим критериям: согласиться поддерживать половое воздержание (избегать гетеросексуальных контактов) или использовать методы контрацепции с требованиями, подробно изложенными ниже: если партнеры субъектов мужского пола имеют детородный потенциал или забеременели, субъекты мужского пола должны соблюдать половое воздержание или использовать презервативы для предотвращения воздействия лекарственного препарата на эмбрионы в период введения исследуемого продукта и в течение как минимум 120 дней после последней дозы исследуемого продукта. Достоверность сексуального воздержания следует оценивать на основании продолжительности клинических исследований, предпочтений субъектов и образа жизни. Регулярное половое воздержание (например, календарные дни, период овуляции, базальная температура тела или методы контрацепции в период после овуляции) и прерванный половой акт являются непригодными методами контрацепции.

Критерий исключения:

• Субъекты, которые соответствуют любому из следующих критериев, не допускаются к участию в этом исследовании:

  • Субъекты, которые планируют пройти или ранее перенесли трансплантацию органов или костного мозга.
  • Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит после соответствующих мер вмешательства.
  • Субъекты с известными или подтвержденными скрининг-тестами метастазами в активную центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозным менингитом; Тем не менее, следующие субъекты могут быть зачислены: 1. субъекты с бессимптомным метастазированием в головной мозг (т.е. без прогрессирующих симптомов центральной нервной системы, вызванных метастатическим поражением головного мозга, без необходимости лечения кортикостероидами и размером поражения ≤1,5 ​​см) допускаются к участию в этом исследовании, однако необходимо проводить регулярные тесты визуализации головного мозга для выявления очагов заболевания. 2. субъекты с метастазами в головной мозг после лечения, и метастатические поражения головного мозга стабильны в течение как минимум 1 месяца, без признаков новых или расширенных метастазов в головной мозг, и прием стероидов прекращается за 3 дня до первой дозы исследуемого продукта. Стабильные метастазы в головной мозг в соответствии с этим определением должны быть подтверждены до введения первой дозы исследуемого препарата.
  • Субъекты со сдавлением спинного мозга, которые не могут быть радикально вылечены с помощью хирургического вмешательства и/или лучевой терапии, или субъекты, ранее диагностированные с компрессией спинного мозга, без клинических данных после лечения, указывающих на стабилизацию заболевания ≥ 1 недели до первой дозы исследуемого продукта.
  • Результаты визуализирующих исследований показывают определенную инвазию опухоли в магистральные сосуды грудной клетки.
  • Возникновение ишемии миокарда выше II степени или инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, неадекватно контролируемой аритмии (включая интервал QTc ≥ 450 мс у мужчин и ≥ 470 мс у женщин) в течение полугода до первой дозы исследуемого препарата (QTc интервал рассчитывается по формуле Фридериции).
  • Дисфункция сердца Ⅲ или Ⅳ степени на основании функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) (приложение Ⅲ) или результатов эхокардиографического исследования, показывающих фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%.
  • Наличие периферической невропатии с CTCAE v4.03 ≥ степени 2.
  • Заражение вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
  • Наличие активного туберкулеза легких.
  • Ранее или в настоящее время страдает интерстициальной пневмонией, пневмокониозом, радиационным пневмонитом, пневмонитом, связанным с приемом лекарственных средств, серьезным нарушением функции легких и другими состояниями, которые могут помешать выявлению и лечению предполагаемой легочной токсичности, связанной с приемом лекарств.
  • Наличие известных активных или подозреваемых аутоиммунных заболеваний; К включению в исследование допускаются пациенты со стабильным состоянием, не нуждающиеся в лечении системной иммуносупрессивной терапией.
  • Лечение живыми вакцинами в течение 28 дней до первого введения исследуемого препарата.
  • Субъекты, нуждающиеся в лечении системными кортикостероидами (преднизолон > 10 мг/день или эквивалентная доза аналогичных препаратов) или другой иммунодепрессивной терапии в течение 14 дней до первого введения исследуемого продукта или в течение периода исследования; Однако к зачислению допускаются следующие состояния: при отсутствии активных аутоиммунных заболеваний допускается ингаляционное или местное применение стероидов или альтернативное лечение адреналином эффективной дозы преднизолона ≤ 10 мг/сут.
  • Наличие любой активной инфекции, требующей системного противоинфекционного лечения в течение 14 дней до первого введения исследуемого препарата.
  • Субъекты, перенесшие серьезную операцию в течение 28 дней до первого введения исследуемого продукта, под «большой операцией» означают, что пациенту требуется не менее трех недель для восстановления после операции, прежде чем он сможет получить исследуемое лечение. Допускается регистрация путем пункции опухоли или биопсии лимфатических узлов.
  • Получил радикальную лучевую терапию в течение 3 месяцев до первого введения исследуемого препарата.

Примечание: допустима паллиативная лучевая терапия костей или поверхностных поражений. Курс лечения должен соответствовать местному стандарту и заканчиваться за 14 дней до первого введения. Лучевая терапия, охватывающая более 30% площади костного мозга, не допускается в течение 28 дней до первой дозы.

• Другие противоопухолевые методы лечения, такие как химиотерапия, таргетная терапия или лучевая терапия (за исключением паллиативной лучевой терапии), могут быть получены в течение периода исследования.
• Ранее получавший лечение с помощью любой костимуляции Т-клеток или иммунных контрольных точек, включая, помимо прочего, ингибиторы цитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного антигена-4 (CTLA-4), ингибиторы PD-1, ингибиторы PD-L1/2 или другие таргетные препараты для Т-клеток.
• Субъекты участвуют в других клинических исследованиях, или временной интервал между началом лечения, запланированным в этом исследовании, и окончанием лечения исследуемым продуктом в предыдущем клиническом исследовании составляет менее 14 дней.
• Известная серьезная история гиперчувствительности к любому моноклональному антителу или вспомогательным веществам исследуемого продукта.
• Беременные или кормящие женщины.
• Известная история злоупотребления психотропными препаратами или наркомании; Субъекты, которые бросили пить, допускаются к зачислению.
• У субъектов есть другие факторы, которые могут вызвать преждевременное прекращение этого исследования по усмотрению исследователей.