Rekombinant humant interferon Beta-1a (Avonex) för behandling av patienter med HTLV-1-associerad myelopati (HAM)

HTLV-1 har kopplats till ett kroniskt, långsamt progressivt neurologiskt tillstånd som kallas HTLV-1-associerad spastisk parapares eller tropisk spastisk parapares (HAM/TSP) som drabbar cirka 1 % av de infekterade individerna. Sjukdomen tros bero på en T-cellvirusinducerad immunopatologisk process. En hög frekvens av HTLV-1-specifika CD8 T-celler finns hos patienter med HAM/TSP. Immunsystemet hos patienter infekterade med HTLV-1 verkar vara dysregulerat och ökad spontan T-cellsproliferation kan påvisas in vitro. Detta beror delvis på kontinuerlig antigen stimulering och på transaktivering av det HTLV-1-kodade Tax-proteinet av värdimmunmodulerande gener såsom CD80, CD86, IL-2 och dess receptor. Dessutom har en ökad virusmängd påvisats hos symtomatiska individer jämfört med asymtomatiska HTLV-1-bärare. Man tror att det lokala immunsvaret mot viruset i det centrala nervsystemet spelar en roll i patogenesen av progressiv spastisk encefalomyeloneuropati av HAM/TSP. Därför kan minskning av spontan T-cellsproliferation och viral replikation, såväl som minskning av kompromissen av blod-hjärnbarriären, förbättra den immunförmedlade komponenten i processen som leder till inflammatorisk förstörelse av nervvävnad i HAM/TSP.

För närvarande finns det ingen tydligt definierad, effektiv behandling av patienter med HAM/TSP. Kortikosteroider är grundpelaren i behandlingen men ger oftast bara övergående symtomatisk lindring. Behandling med humant interferon har visat sig förbättra akut och kronisk hepatit genom dess antivirala och cytostatiska effekter. Vidare uppvisar patienter med skovvis-förlöpande multipel skleros, en sjukdom som åtminstone delvis anses vara en T-cellsförmedlad, immunopatologisk process, en markant minskning av frekvensen av ny lesionsbildning under denna medicinering. Denna senare effekt kan delvis förklaras av en antiinflammatorisk effekt av interferon som tillåter reparation av blod-hjärnbarriären. För att utvärdera möjlig roll interferon beta i behandlingen av HAM/TSP, studerade vi dess effekt på induktion på regulatoriska faktorer och spontan in vitro-proliferation av perifera blodlymfocyter (PBL) från HTLV-I-infekterade individer. Rekombinant interferon beta-1b hämmade spontan proliferation av PBL från asymtomatiska HTLV-1-bärare och patienter med HAM/TSP på ett dosberoende sätt och inducerade uttryck av interferon regulatorisk faktor-2 som är associerad med nedreglering av proinflammatoriska cytokiner såsom interferon gamma. Dessa preliminära resultat indikerar att behandling med interferon-b kan förbättra immunförändringen som induceras av HTLV-1 och kan ha terapeutisk effekt vid behandling av HAM/TSP.

Tolv patienter kommer att behandlas med administrering av rekombinant humant interferon-beta1a. Bedömning av effekt kommer att baseras på minskning av spontan proliferation och proviral belastning. Som en sekundär åtgärd kommer patienternas kliniska svar att utvärderas. Studien kommer att omfatta en 8-veckors förbehandlingsperiod, en 28-veckors behandlingsfas med eskalering av interferon-beta1a-dosen och en 12-veckors fas efter behandling. I de fall dosökning leder till oacceptabla biverkningar, kommer patienterna att fortsätta med den högsta tolererade dosen av läkemedel. Spontan proliferation, virusmängd och kliniska parametrar kommer att bestämmas varje månad.