Anti-androgenbehandling för covid-19

Under den pågående SARS-CoV-2 (COVID-19)-pandemin har flera studier rapporterat en signifikant skillnad i frekvensen av allvarliga fall mellan vuxna kvinnor och vuxna män (42 % mot 58 %).Bland barn under 14 år, frekvensen av allvarliga fall rapporterades vara extremt låg. För att förklara denna skillnad har flera teorier föreslagits, inklusive cigarettrökning och livsstilsvanor. Det finns dock ingen teori som passar både könsskillnaden i svåra fall och minskad risk hos barn före puberteten. Vår tidigare forskning om manlig androgenetisk alopeci (AGA) har lett oss till att undersöka ett samband mellan androgener och covid-19 patogenes. Hos normala försökspersoner visar androgenuttryck signifikant variation mellan män och kvinnor såväl som mellan vuxna och barn före puberteten.

SARS-CoV-2 infekterar primärt typ II-pneumocyter i den mänskliga lungan. SARS-CoV-2 går in i pneumocyter genom att förankras till ACE2-cellytreceptorn. Före receptorbindning genomgår virala spikproteiner proteolytisk priming av transmembranproteaset, serin 2 (TMPRSS2). TMPRSS2-hämning eller knock-down minskar förmågan hos SARS-CoV-1 (ett besläktat virus till SARS-CoV-2) att infektera celler in vitro. Dessutom underlättar TMPRSS2 även inträde av influensa A och influensa B i primära humana luftvägsceller och typ II-pneumocyter.

Den humana TMPRSS2-genen har ett 15 bp androgenresponselement och hos människor är androgener de enda kända transkriptionspromotorerna för TMPRSS2-genen. I en studie av androgenstimulerade prostatacancerceller (LNCaP), förmedlades ökningen av TMPRSS2 mRNA-expression av androgenreceptorn. Vidare påverkas ACE2-receptorn, som också är kritisk för SARS-CoV-2 viral smittsamhet, av manliga könshormoner med högre aktivitet hos män.

Androgenetisk alopeci (AGA), ofta kallad manligt håravfall, är den vanligaste formen av håravfall bland män. Utvecklingen av androgen alopeci är androgenmedierad och är beroende av genetiska varianter som finns i androgenreceptorgenen lokaliserad på X-kromosomen; Därför antas det att män med AGA skulle vara mer benägna att drabbas av allvarlig COVID-19-sjukdom. Utredarna genomförde en preliminär observationsstudie av inlagda covid-19-patienter på två spanska tertiära sjukhus mellan 23 mars och 6 april 2020 för att testa denna teori. Totalt analyserades 41 kaukasiska män som tagits in på sjukhusen med diagnosen bilateral SARS-CoV-2-lunginflammation. Patienternas medelålder var 58 år (intervall 23-79). Bland dem fick 29 (71 %) diagnosen AGA (16 (39 %) klassificerades som svår AGA (Hamilton IV eller högre)) och 12 (29 %) uppvisade inga kliniska tecken på AGA. Diagnosen AGA utfördes kliniskt av en hudläkare. Den exakta prevalensen av AGA bland annars friska spanska kaukasiska män är okänd; Men baserat på publicerad litteratur är den förväntade prevalensen av en liknande åldersmatchad kaukasisk befolkning cirka 31-53 %.

Baserat på den vetenskapliga grunden i kombination med denna preliminära observation, föreslår utredarna att testa ett anti-androgen som en behandling för patienter som nyligen diagnostiserats med COVID-19.

Vi har valt användningen av den nya andra generationens androgenreceptor (AR) antagonist proxalutamid som ett sätt för snabb minskning av AR-aktivitet. Proxalutamid (GT0918) uppvisar en dubbel verkningsmekanism. Det är mycket effektivt för att hämma AR såväl som att uppvisa farmakologiska effekter av att inducera nedreglering av AR-uttryck; mekanismen som inte finns i bicalutamid och enzalutamid. Dessutom har det rapporterats att proxalutamid sänker uttrycket av ACE2. Båda skulle vara fördelaktiga för att förhindra SARS-CoV-2-inträde i lungceller.

Denna studie är avsedd att utforska den möjliga skyddande rollen av anti-androgener vid SARS-CoV-2-infektion. Förutsatt att antiandrogener är effektiva för att minska antalet sjukhusvistelser med covid-19, kan försökspersoner som är inskrivna i denna studie uppleva en lägre frekvens av sjukhusvistelser.