Triage av avancerad livmoderhalscancer genom immunterapiinduktion (TRACTION)

Inklusionskriterier:

Inklusionskriterier kommer att bedömas inom 28 dagar efter påbörjad studiebehandling:

1. Förmåga att ge undertecknat informerat samtycke
2. Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för studiestart
3. Villig och kan följa protokollet under studiens varaktighet inklusive genomgång av behandling och schemalagda besök och undersökningar inklusive uppföljning
4. Biopsibekräftad återkommande, metastaserande eller ihållande livmoderhalscancer
5. En av följande histologiska undertyper: skivepitelcancer, adenosquamous eller adenokarcinom
6. Inte mottaglig för botande behandling (t.ex. operation och/eller strålning)
7. Eastern Cooperative Oncology Group prestationsstatus 0 - 1
8. Mätbar sjukdom med RECIST v1.1

9. Tillräcklig normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan.

   1. Hemoglobin ≥8,0 g/dL.

   2. Absolut neutrofilantal (ANC) > 1000/mm3

      .

   3. Trombocytantal ≥100 x 109

      /L (>75 000/mm3

      ).

   4. Serumbilirubin ≤1,5 ​​x ULN. Detta kommer inte att gälla patienter med bekräftat Gilberts syndrom (ihållande eller återkommande hyperbilirubinemi som huvudsakligen är okonjugerad i frånvaro av hemolys eller leverpatologi), som endast kommer att tillåtas i samråd med sin läkare.
   5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x ULN om inte levermetastaser finns, i vilket fall det måste vara ≤5x ULN.
   6. Internationellt normaliserat förhållande (INR) eller protrombintid (PT) eller aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN om inte deltagaren får antikoagulantbehandling så länge som PT eller aPTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia.
   7. Uppmätt kreatininclearance (CL) >40 mL/min eller Beräknat kreatinin CL>40 mL/min med Cockcroft-Gault formeln (Cockcroft och Gault 1976) eller genom 24-timmars urininsamling för bestämning av kreatininclearance: Kreatinin CL (mL/ min) = Vikt (kg) x (140 - Ålder) x 0,85 72 x serumkreatinin (mg/dL)

10. Bevis på postmenopausal status eller negativt serumgraviditetstest för kvinnliga premenopausala patienter. Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader utan annan medicinsk orsak. Följande åldersspecifika krav gäller:

    1. Kvinnor
    2. Kvinnor ≥50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att alla exogena hormonbehandlingar upphört, haft strålningsinducerad klimakteriet med senaste menstruation för >1 år sedan, haft kemoterapiinducerad klimakteriet med senaste mens > 1 år sedan, eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
11. Om vaccinerad mot covid-19 måste den sista vaccindosen vara 14 dagar eller mer från den första administreringen av prövningsprodukten.
12. Om en deltagare genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig adekvat från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan studiebehandlingen påbörjas. Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla biverkningar på grund av tidigare terapier till ≤ grad 1 eller baslinje. Deltagare med ≤ grad 2 neuropati, alopeci eller andra icke-relevanta biverkningar kan anses kvalificerade enligt PI:s bedömning

Exklusions kriterier:

Uteslutningskriterier kommer att bedömas inom 28 dagar efter påbörjad studiebehandling:

1. Tidigare systemisk kemoterapi utom vid samtidig strålbehandling
2. Är gravid, ammar eller förväntar sig att bli gravid inom den beräknade varaktigheten av studien, från och med screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av provbehandlingen.
3. Tidigare behandling med immunkontrollpunktshämmare eller cytokiner
4. Pågående eller aktiv systemisk infektion, aktiv hepatit B- eller C-infektion, eller känd okontrollerad HIV, som kan påverka värdens immunitet. Patienter med stabil, kontrollerad HIV (definierad som CD4+ T-cellantal ≥ 350 celler/uL, på etablerad antiretroviral terapi i minst 4 veckor och har en HIV-virusmängd mindre än 400 kopior/ml före inskrivning) är berättigade till prövning inkludering.
5. Anamnes med kronisk obstruktiv lungsjukdom eller annan inneboende lungsjukdom som kräver systemisk steroidbehandling, syrgas eller sjukhusvistelse
6. Historik med kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom eller QTcF > 470 inom 12 månader från första dos av studieintervention, inklusive New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV hjärtsvikt, instabil angina, hjärtinfarkt, cerebral vaskulär händelse eller hjärtarytmi associerad med hemodynamisk instabilitet. Obs: medicinskt kontrollerad arytmi skulle vara tillåten.
7. Historik av immunbrist eller mottagande av kronisk systemisk steroid eller annan immunsuppressiv behandling (i doser som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Steroidpremedicinering för radiologisk kontrastallergi är tillåtna.
8. Har kända aktiva CNS-metastaser och/eller karcinomatös meningit. Deltagare med tidigare behandlade hjärnmetastaser får delta förutsatt att de är radiologiskt stabila, d.v.s. utan tecken på progression i minst 4 veckor genom upprepad bildtagning (observera att den upprepade bildtagningen bör utföras under studiescreening), kliniskt stabila och utan krav på steroidbehandling för minst 14 dagar före första dos av studieintervention.
9. Har en andra malignitet i anamnesen, såvida inte potentiellt botande behandling har avslutats utan tecken på malignitet under 2 år. Tidskravet gäller inte deltagare som genomgått framgångsrik definitiv resektion av basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden, ytlig blåscancer, in situ livmoderhalscancer eller andra in-situ cancerformer.
10. Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) är tillåten.
11. Andra sjukdomar/tillstånd som enligt utredarens uppfattning skulle inverka negativt på säkerheten vid behandling med checkpoint-hämmare.