ICoN-1 Fas 3-studie av effektivitet och säkerhet vid behandling med MNKD-101, Clofazimin Inhalationssuspension (ICoN-1)

Inklusionskriterier:

1. Bevis på undertecknade och daterade informerade samtyckesdokument som indikerar att deltagaren har informerats om alla relevanta aspekter av rättegången.
2. Ålder ≥18 år eller laglig ålder för det deltagande landet (t.ex. den lagliga åldern i Sydkorea är 19 år) och ≤85 år.
3. Bevis på underliggande nodulär bronkiektasi och/eller fibrokavitär sjukdom på en lungröntgenbild eller datortomografi av bröstkorgen, som fastställts av utredaren, under de senaste 12 månaderna.
4. MAC-positiv odling är resultatet av minst två separata (med minst 1 veckas mellanrum) upphostade sputumprov, ett taget inom 12 månader och ett annat taget inom 3 månader före datumet för informerat samtycke. Obs: En sputumkultur kommer att erhållas vid baslinjen, men deltagaren kan randomiseras innan resultaten blir tillgängliga.
5. Kunna producera minst 3 mL sputum eller vara villig att genomgå en induktion som producerar minst 3 mL sputum för mykobakteriologi.
6. FEV1 ≥40 % av förutspått under screening, beräknat av lokala spirometrilaboratoriestandarder.
7. Får för närvarande en multiläkemedelsregim av GBT för lung-NTM-infektion i linje med 2020 ATS/ERS/ESCMID/IDSA-riktlinjen för behandling av NTM-lungsjukdom i minst 6 månader innan samtycke i denna studie, utan några förändringar i detta behandling inom 2 månader efter screening.
8. För kvinnliga deltagare i fertil ålder, ett negativt serumgraviditetstest och överenskommelse om att använda en protokollrekommenderad preventivmetod under heterosexuellt samlag från början av screeningperioden till ≥12 månader efter den sista dosen av studieterapin. Obs: En kvinnlig deltagare anses vara i fertil ålder, d.v.s. fertil, efter menarken och tills den blir postmenopausal såvida den inte är permanent steril. Permanenta steriliseringsmetoder inkluderar hysterektomi, bilateral salpingektomi och bilateral ooforektomi. Ett postmenopausalt tillstånd definieras som ingen mens på 12 månader utan en alternativ medicinsk orsak. En hög nivå av follikelstimulerande hormon (FSH) i postmenopausalt intervall kan användas för att bekräfta ett postmenopausalt tillstånd hos kvinnor som inte använder hormonell preventivmedel eller hormonell ersättningsterapi. Men i frånvaro av 12 månaders amenorré är en enda FSH-mätning otillräcklig.
9. För manliga deltagare som kan få ett barn och har samlag med kvinnor i fertil ålder, överenskommelse om att använda en protokollrekommenderad preventivmetod från början av studieterapin till ≥12 månader efter den sista dosen av studieterapin och att avstå från spermiedonation från början av studieterapin till ≥12 månader efter administrering av den sista dosen av studieterapin. Obs: En manlig deltagare anses fertil efter puberteten om den inte är permanent steril genom bilateral orkidektomi.
10. Vilja och förmåga att följa schemalagda besök, läkemedelsinhalationsplan, studieprocedurer, laboratorietester och studierestriktioner.

Exklusions kriterier:

1. Cystisk fibros.
2. Aktiv tuberkulos. Obs: Deltagare med en historia av behandlad latent eller aktiv tuberkulos kan vara berättigade så länge som deras sputumkulturer under det senaste året är negativa för tuberkulos och de anses av utredaren inte ha aktuell aktiv tuberkulos.
3. Spridd MAC- eller MABSC-infektion eller deltagare med isolerad MABSC-infektion.
4. Nyligen (dvs. inom de senaste 3 månaderna från datum för screening) intensivvårdsinläggning med eller utan mekanisk ventilation.
5. Oförmåga att andas in med en nebulisator, enligt utredarens uppfattning.
6. Deltagare med känd överkänslighet mot något av innehållsämnena eller hjälpämnena i klofazimin.
7. Tidigare behandling med klofazimin under de senaste 4 månaderna från datumet för screening.
8. Deltagare med känd resistens mot klofazimin som behandling för MAC (dvs. MIC >8 ug/ml för MAC).
9. Tidigare behandling med amikacin via valfri administreringsväg (t.ex. inhalerad eller IV) under de senaste 2 månaderna från datumet för screening.
10. Fortlöpande deltagande i andra interventionsläkemedel eller kliniska prövningar, eller exponering för ett annat prövningsläkemedel inom 28 dagar före start av studiebehandling. Obs: För undersökningsterapier som har en förlängd halveringstid kommer en bedömning från fall till fall att göras angående den nödvändiga tvättningsperioden innan de är berättigade till denna studie.
11. Pågående (eller planerad under studien) graviditet eller amning.
12. QT-förlängning under screening (450 ms eller längre) och/eller okontrollerad sinusrytm (>110/minut).
13. Ökad risk för proarytmi (t.ex. nyligen [inom 6 månader] hjärtinfarkt, stroke, hjärtsviktsdekompensation eller vänsterkammarejektion på <45 %, kammararytmier, torsade de pointes, instabil angina eller höggradig atrioventrikulär blockering).
14. En familjehistoria med plötslig hjärtdöd, oförklarlig död, långt QT-syndrom eller dödsfall till följd av primär dysrytmi som potentiellt är associerad med QT-förlängning.
15. Nyligen (inom 6 månader) påbörjad eller förändring av doseringsregimen för någon samtidig medicinering som är känd för att förlänga QT-intervallet. Obs: Deltagare som är på en stabil regim, enligt utredarens åsikt, av den samtidiga medicineringen under screening är berättigade.
16. Kroniska och kliniskt betydelsefulla, enligt utredarens uppfattning, abnormiteter i kalium-, magnesium- eller kalciumnivåer.
17. Aktiv lungmalignitet (primär eller metastatisk) eller någon malignitet som kräver kemoterapi eller strålbehandling inom 3 år före screening eller förväntad under studieperioden.
18. Aktuellt missbruk av alkohol, mediciner eller illegala droger.
19. Tidigare eller pågående socialt eller medicinskt tillstånd (t.ex. samtidig sjukdom, psykiatriskt tillstånd, beteendestörning), sjukdomshistoria, fysiska fynd, EKG-fynd eller laboratorieavvikelser som, enligt utredarens åsikt, skulle kunna påverka deltagarens säkerhet negativt, gör det är osannolikt att kursbehandlingen eller uppföljningen skulle slutföras eller kan försämra bedömningen av studieresultaten.
20. All tidigare användning av bedaquilin inom 1 år efter screening.
21. Alaninaminotransferas (ALT) eller aspartataminotransferas (AST) >1,5 gånger övre normalgräns (ULN) eller totalt bilirubin >1,5 gånger ULN under screening.
22. Absolut antal neutrofiler <500/µL under screening.
23. Användning av prednison ≥10 mg/dag inom 3 månader före screening, eller annan signifikant immunsuppression enligt utredarens bedömning.
24. Uppskattad glomerulär filtrationshastighet <30mL/minut/1,73 m2 (enligt CKD-EPI 2021 kreatinekvationen) under screening.
25. Avancerad leversjukdom (Child-Pugh klass A, B eller C).