ICoN-1 Phase-3-Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit der Behandlung mit MNKD-101, Clofazimin-Inhalationssuspension (ICoN-1)

Einschlusskriterien:

1. Nachweis unterzeichneter und datierter Einverständniserklärungen, aus denen hervorgeht, dass der Teilnehmer über alle relevanten Aspekte der Studie informiert wurde.
2. Alter ≥18 Jahre oder gesetzliches Mindestalter für das teilnehmende Land (z. B. beträgt das gesetzliche Mindestalter in Südkorea 19 Jahre) und ≤85 Jahre.
3. Nachweis einer zugrunde liegenden nodulären Bronchiektasie und/oder einer fibrokavitären Erkrankung auf einer Röntgenaufnahme des Brustkorbs oder einer Computertomographie des Brustkorbs, wie vom Prüfer festgestellt, innerhalb der letzten 12 Monate.
4. MAC-positive Kulturergebnisse stammen aus mindestens zwei getrennten (im Abstand von mindestens einer Woche) ausgespuckten Sputumproben, von denen eine innerhalb von 12 Monaten und eine andere innerhalb von 3 Monaten vor dem Datum der Einverständniserklärung entnommen wurde. Hinweis: Zu Studienbeginn wird eine Sputumkultur entnommen, der Teilnehmer kann jedoch vor der Verfügbarkeit der Ergebnisse randomisiert werden.
5. Sie müssen in der Lage sein, mindestens 3 ml Sputum zu produzieren oder sind bereit, sich einer Induktionstherapie zu unterziehen, bei der mindestens 3 ml Sputum für die Mykobakteriologie produziert werden.
6. FEV1 ≥40 % des während des Screenings vorhergesagten Werts, berechnet nach den Standards des örtlichen Spirometrielabors.
7. Erhält derzeit mindestens 6 Monate lang vor der Einwilligung in diese Studie ein GBT-Regime mit mehreren Medikamenten gegen pulmonale NTM-Infektionen gemäß der ATS/ERS/ESCMID/IDSA-Leitlinie 2020 für die Behandlung von NTM-Lungenerkrankungen, ohne dass sich daran Änderungen ergeben haben Behandlung innerhalb von 2 Monaten nach dem Screening.
8. Für weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter ein negativer Serumschwangerschaftstest und die Zustimmung zur Anwendung einer vom Protokoll empfohlenen Verhütungsmethode beim heterosexuellen Verkehr vom Beginn des Screening-Zeitraums bis ≥ 12 Monate nach der letzten Dosis der Studientherapie. Hinweis: Eine weibliche Teilnehmerin gilt nach der Menarche und bis zur Postmenopause als gebärfähig, d. h. als fruchtbar, sofern sie nicht dauerhaft unfruchtbar ist. Zu den dauerhaften Sterilisationsmethoden gehören die Hysterektomie, die bilaterale Salpingektomie und die bilaterale Oophorektomie. Ein postmenopausaler Zustand ist definiert als 12 Monate lang keine Menstruation ohne alternative medizinische Ursache. Ein hoher Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich kann zur Bestätigung eines postmenopausalen Zustands bei Frauen herangezogen werden, die keine hormonelle Empfängnisverhütung oder Hormonersatztherapie anwenden. Wenn jedoch seit 12 Monaten keine Amenorrhoe vorliegt, reicht eine einzelne FSH-Messung nicht aus.
9. Für männliche Teilnehmer, die ein Kind zeugen können und Geschlechtsverkehr mit Frauen im gebärfähigen Alter haben, stimmen sie zu, vom Beginn der Studientherapie bis ≥ 12 Monate nach der letzten Dosis der Studientherapie eine vom Protokoll empfohlene Verhütungsmethode anzuwenden und davon abzusehen Samenspende vom Beginn der Studientherapie bis ≥12 Monate nach Verabreichung der letzten Dosis der Studientherapie. Hinweis: Ein männlicher Teilnehmer gilt nach der Pubertät als fruchtbar, es sei denn, er ist durch eine bilaterale Orchidektomie dauerhaft unfruchtbar.
10. Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, Drogeninhalationspläne, Studienabläufe, Labortests und Studienbeschränkungen einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Mukoviszidose.
2. Aktive Tuberkulose. Hinweis: Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von behandelter latenter oder aktiver Tuberkulose können teilnahmeberechtigt sein, solange ihre Sputumkulturen im letzten Jahr Tuberkulose-negativ waren und der Prüfer davon ausgeht, dass sie derzeit keine aktive Tuberkulose haben.
3. Disseminierte MAC- oder MABSC-Infektion oder Teilnehmer mit isolierter MABSC-Infektion.
4. Kürzlich (d. h. innerhalb der letzten 3 Monate ab dem Datum des Screenings) Aufnahme auf die Intensivstation mit oder ohne mechanische Beatmung.
5. Nach Ansicht des Untersuchers ist die Inhalation mit einem Vernebler nicht möglich.
6. Teilnehmer mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen der Inhaltsstoffe oder Hilfsstoffe von Clofazimin.
7. Vorherige Therapie mit Clofazimin in den letzten 4 Monaten ab dem Screening-Datum.
8. Teilnehmer mit bekannter Resistenz gegen Clofazimin zur Behandlung von MAC (d. h. MHK > 8 µg/ml für MAC).
9. Vorherige Therapie mit Amikacin auf beliebigem Verabreichungsweg (z. B. inhalativ oder intravenös) in den letzten 2 Monaten ab dem Datum des Screenings.
10. Laufende Teilnahme an anderen klinischen Studien zu interventionellen Arzneimitteln oder Geräten oder Kontakt mit einem anderen Prüfpräparat innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung. Hinweis: Bei Prüftherapien mit verlängerter Halbwertszeit wird eine Einzelfallbewertung hinsichtlich der erforderlichen Auswaschzeit vorgenommen, bevor sie für diese Studie infrage kommen.
11. Aktuelle (oder während der Studie geplante) Schwangerschaft oder Stillzeit.
12. QT-Verlängerung während des Screenings (450 ms oder länger) und/oder unkontrollierter Sinusrhythmus (>110/Minute).
13. Erhöhtes Risiko einer Proarrhythmie (z. B. kürzlich [innerhalb von 6 Monaten] Myokardinfarkt, Schlaganfall, Herzinsuffizienz-Dekompensation oder linksventrikulärer Auswurf von <45 %, ventrikuläre Arrhythmien, Torsade de pointes, instabile Angina pectoris oder hochgradiger atrioventrikulärer Block).
14. Eine Familienanamnese mit plötzlichem Herztod, ungeklärtem Tod, Long-QT-Syndrom oder Tod aufgrund einer primären Rhythmusstörung, die möglicherweise mit einer QT-Verlängerung verbunden ist.
15. Kürzlich (innerhalb von 6 Monaten) begonnene oder geänderte Dosierung einer Begleitmedikation, von der bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängert. Hinweis: Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer, die nach Ansicht des Prüfers eine stabile Behandlung mit der Begleitmedikation während des Screenings einhalten.
16. Chronische und klinisch bedeutsame, nach Ansicht des Prüfarztes, Anomalien des Kalium-, Magnesium- oder Kalziumspiegels.
17. Aktives pulmonales Malignom (primär oder metastasierend) oder jedes Malignom, das eine Chemotherapie oder Strahlentherapie innerhalb von 3 Jahren vor dem Screening erfordert oder während des Studienzeitraums erwartet wird.
18. Aktueller Alkohol-, Medikamenten- oder illegaler Drogenmissbrauch.
19. Frühere oder anhaltende soziale oder medizinische Zustände (z. B. Begleiterkrankungen, psychiatrische Erkrankungen, Verhaltensstörungen), Krankengeschichte, körperliche Befunde, EKG-Befunde oder Laboranomalien, die nach Ansicht des Prüfers die Sicherheit des Teilnehmers beeinträchtigen könnten Es ist unwahrscheinlich, dass die Kursbehandlung bzw. die Nachbehandlung abgeschlossen wird oder die Beurteilung der Studienergebnisse beeinträchtigt werden könnte.
20. Jegliche vorherige Anwendung von Bedaquilin innerhalb eines Jahres nach dem Screening.
21. Alaninaminotransferase (ALT) oder Aspartataminotransferase (AST) > 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Gesamtbilirubin > 1,5-fache ULN während des Screenings.
22. Absolute Neutrophilenzahl <500/µL während des Screenings.
23. Verwendung von Prednison ≥ 10 mg/Tag innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening oder einer anderen vom Prüfarzt erachteten signifikanten Immunsuppression.
24. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate <30 ml/Minute/1,73 m2 (gemäß der Kreatingleichung CKD-EPI 2021) während des Screenings.
25. Fortgeschrittene Lebererkrankung (Child-Pugh-Klasse A, B oder C).