Étude de phase 3 ICoN-1 sur l'efficacité et l'innocuité du traitement par MNKD-101, suspension pour inhalation de clofazimine (ICoN-1)

Critère d'intégration:

1. Preuve d'un ou plusieurs documents de consentement éclairé signés et datés indiquant que le participant a été informé de tous les aspects pertinents de l'essai.
2. Âge ≥18 ans ou âge légal pour le pays participant (par exemple, l'âge légal en Corée du Sud est de 19 ans) et ≤85 ans.
3. Preuve de bronchectasie nodulaire sous-jacente et/ou de maladie fibrocavitaire sur une radiographie thoracique ou une tomodensitométrie thoracique, telle que déterminée par l'investigateur, au cours des 12 derniers mois.
4. La culture MAC-positive résulte d'au moins deux échantillons d'expectorations séparés (à au moins 1 semaine d'intervalle), l'un prélevé dans les 12 mois et l'autre dans les 3 mois précédant la date du consentement éclairé. Remarque : Une culture d'expectorations sera obtenue au départ, mais le participant peut être randomisé avant la disponibilité des résultats.
5. Être capable de produire au moins 3 ml d'expectorations ou être prêt à subir une induction qui produit au moins 3 ml d'expectorations pour la mycobactériologie.
6. FEV1 ≥40 % de la valeur prévue lors du dépistage, tel que calculé par les normes du laboratoire de spirométrie local.
7. Vous recevez actuellement un schéma thérapeutique multi-médicaments de GBT pour l'infection pulmonaire à MNT, conformément aux lignes directrices ATS/ERS/ESCMID/IDSA 2020 pour le traitement de la maladie pulmonaire à MNT pendant au moins 6 mois avant de consentir à cette étude, sans aucun changement dans cette étude. régime dans les 2 mois suivant le dépistage.
8. Pour les participantes en âge de procréer, un test de grossesse sérique négatif et un accord pour utiliser une méthode de contraception recommandée par le protocole pendant les rapports hétérosexuels depuis le début de la période de dépistage jusqu'à ≥ 12 mois après la dose finale du traitement à l'étude. Remarque : Une participante est considérée comme étant en âge de procréer, c'est-à-dire fertile, après la ménarche et jusqu'à la ménopause, à moins qu'elle ne soit définitivement stérile. Les méthodes de stérilisation permanente comprennent l'hystérectomie, la salpingectomie bilatérale et l'ovariectomie bilatérale. Un état postménopausique est défini comme l’absence de règles pendant 12 mois sans autre cause médicale. Un taux élevé d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage postménopausique peut être utilisé pour confirmer un état post-ménopausique chez les femmes n'utilisant pas de contraception hormonale ou d'hormonothérapie substitutive. Cependant, en l’absence d’aménorrhée depuis 12 mois, une seule mesure de FSH est insuffisante.
9. Pour les participants masculins qui peuvent engendrer un enfant et qui ont des rapports sexuels avec des femmes en âge de procréer, accord pour utiliser une méthode de contraception recommandée dans le protocole depuis le début du traitement à l'étude jusqu'à ≥ 12 mois après la dose finale du traitement à l'étude et à s'abstenir de don de sperme depuis le début du traitement à l'étude jusqu'à ≥ 12 mois après l'administration de la dose finale du traitement à l'étude. Remarque : un participant masculin est considéré comme fertile après la puberté, à moins qu'il ne soit définitivement stérile par orchidectomie bilatérale.
10. Volonté et capacité de se conformer aux visites programmées, au plan d'inhalation de médicaments, aux procédures d'étude, aux tests de laboratoire et aux restrictions d'étude.

Critère d'exclusion:

1. Fibrose kystique.
2. Tuberculose active. Remarque : les participants ayant des antécédents de tuberculose latente ou active traitée peuvent être éligibles tant que leurs cultures d'expectorations au cours de la dernière année sont négatives pour la tuberculose et qu'ils sont considérés par l'investigateur comme n'ayant pas de tuberculose active actuelle.
3. Infection MAC ou MABSC disséminée ou participants présentant une infection MABSC isolée.
4. Admission récente (c'est-à-dire au cours des 3 derniers mois à compter de la date du dépistage) aux soins intensifs avec ou sans ventilation mécanique.
5. Incapacité d'inhaler avec un nébuliseur, de l'avis de l'enquêteur.
6. Participants présentant une hypersensibilité connue à l'un des ingrédients ou excipients de la clofazimine.
7. Traitement antérieur par clofazimine au cours des 4 mois précédant la date de dépistage.
8. Participants présentant une résistance connue à la clofazimine comme traitement pour MAC (c'est-à-dire, CMI > 8 ug/mL pour MAC).
9. Traitement antérieur par l'amikacine par n'importe quelle voie d'administration (par exemple, inhalée ou IV) au cours des 2 mois précédents à compter de la date de sélection.
10. Participation continue à tout autre essai clinique interventionnel sur un médicament ou un dispositif, ou exposition à un autre médicament expérimental dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude. Remarque : Pour les thérapies expérimentales qui ont une demi-vie prolongée, une évaluation au cas par cas sera effectuée concernant la période de sevrage requise avant d'être éligible pour cette étude.
11. Grossesse ou allaitement en cours (ou prévu au cours de l'étude).
12. Allongement de l'intervalle QT pendant le dépistage (450 ms ou plus) et/ou rythme sinusal incontrôlé (> 110/minute).
13. Risque accru de proarythmie (par exemple, infarctus du myocarde récent [dans les 6 mois], accident vasculaire cérébral, décompensation de l'insuffisance cardiaque ou éjection ventriculaire gauche <45 %, arythmies ventriculaires, torsades de pointes, angine instable ou bloc auriculo-ventriculaire de haut degré).
14. Des antécédents familiaux de mort cardiaque subite, de mort inexpliquée, de syndrome du QT long ou de décès dû à une dysrythmie primaire potentiellement associée à un allongement de l'intervalle QT.
15. Initiation récente (dans les 6 mois) ou modification du schéma posologique de tout médicament concomitant connu pour prolonger l'intervalle QT. Remarque : les participants qui suivent un régime stable, de l'avis de l'investigateur, du médicament concomitant pendant le dépistage sont éligibles.
16. Chronique et cliniquement significative, de l'avis de l'investigateur, anomalies des taux de potassium, de magnésium ou de calcium.
17. Malignité pulmonaire active (primaire ou métastatique) ou toute tumeur maligne nécessitant une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 3 ans précédant le dépistage ou anticipée pendant la période d'étude.
18. Abus actuel d’alcool, de médicaments ou de drogues illicites.
19. Un état social ou médical antérieur ou actuel (par exemple, une maladie concomitante, un état psychiatrique, un trouble du comportement), des antécédents médicaux, des résultats physiques, des résultats d'ECG ou une anomalie de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient nuire à la sécurité du participant, rend il est peu probable que le traitement ou le suivi soit terminé ou puisse nuire à l'évaluation des résultats de l'étude.
20. Toute utilisation antérieure de bédaquiline dans l'année suivant le dépistage.
21. Alanine aminotransférase (ALT) ou aspartate aminotransférase (AST) > 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou bilirubine totale > 1,5 fois la LSN pendant le dépistage.
22. Nombre absolu de neutrophiles <500/µL pendant le dépistage.
23. Utilisation de prednisone ≥ 10 mg/jour dans les 3 mois précédant le dépistage, ou autre immunosuppression significative jugée par l'investigateur.
24. Débit de filtration glomérulaire estimé <30 mL/minute/1,73 m2 (selon l'équation de créatine CKD-EPI 2021) lors du dépistage.
25. Maladie hépatique avancée (classe Child-Pugh A, B ou C).