Ibrutinib, Bortezomib a Rituximab-CHOP pro léčbu starších pacientů s CD20+ DLBCL, IPI ≥ 2 (ImbruVeRCHOP)

Kritéria pro zařazení:

• Písemný informovaný souhlas prokazující, že rozumí účelu a postupům požadovaným pro studii, včetně biomarkerů a jsou ochotni se studie zúčastnit
• Věk ≥ 61 let a ≤ 80 let
• CD20-pozitivní difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL); včetně velkobuněčného B-lymfomu bohatého na T-buňky, anaplastického velkobuněčného B-lymfomu, plazmablastického lymfomu; folikulární lymfom stupně 3b nebo primárně transformovaný folikulární lymfom při počáteční diagnóze nebo B-buněčný lymfom vysokého stupně s přeuspořádáním MYC a BCL2 a/nebo BCL6 nebo lymfom z B-buněk vysokého stupně NOS
• Nativní biopsie lymfomu, čerstvě zmrazená pro transkriptomové pole v celém genomu nebo analýzy RNA-Seq (profilování genové exprese [GEP]) pro diagnostiku molekulárních podtypů
• Ochota souhlasit s rebiopsií v C1/den d2 a - v případě reziduální léze pomocí interim CT - v C3/d2, pokud ji lze získat bez nepřiměřeného rizika
• Nepříznivý rizikový profil podle skóre IPI (IPI ≥ 2)
• Stav výkonnosti (ECOG) 0-2
• Dvourozměrně měřitelné onemocnění (měřitelné pomocí CT nebo MRI)
• Srdeční ejekční frakce ≥ 50 % bez klinicky významných abnormalit
• Přiměřená hematologická funkce: hemoglobin ≥ 9 g/dl absolutní počet neutrofilů ≥ 1,00/μl nezávisle na podpoře růstového faktoru a počtu krevních destiček ≥ 100 000/μl nebo ≥ 50 000/μl, pokud je postižení kostní dřeně nezávislé na podpoře transfuze v obou situacích
• Adekvátní funkce ledvin dokumentovaná hladinou kreatininu v séru < 2 x ULN nebo odhadovanou GFR ≥ 40 ml/min/1,73 m²
• Přiměřená funkce jater (celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN, pokud není vzestup bilirubinu způsoben Gilbertovým syndromem nebo nehepatálního původu, alaninaminotransferáza ALT a aspartátaminotransferáza AST ≤ 3 x ULN)
• Předpokládaná délka života > 6 měsíců
• Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test v séru (beta-lidský choriový gonadotropin [ß-hCG]) nebo v moči. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nejsou způsobilé pro tuto studii.
• Ženy ve fertilním věku a muži, kteří jsou sexuálně aktivní, musí během studie a po ní praktikovat vysoce účinnou metodu antikoncepce v souladu s místními předpisy týkajícími se používání metod kontroly porodnosti u subjektů účastnících se klinických studií. Muži musí souhlasit s tím, že během studie a po ní nebudou darovat sperma. Pro ženy platí tato omezení po dobu 1 měsíce po poslední dávce studovaného léku. Pro muže platí tato omezení po dobu 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku.

Kritéria vyloučení:

• Nelze podepsat informovaný souhlas
• Sekundárně transformovaná B-NHL nebo typy NHL jiné než DLBCL a její podtypy podle klasifikace WHO
• Předchozí léčba DLBCL
• Známý lymfom centrálního nervového systému
• Postižení CNS lymfomem nebo jakýkoli důkaz komprese míchy. CT/MRI mozku je povinné pouze (do 4 týdnů před nástupem do studie) v případě klinického podezření na postižení CNS lymfomem
• Velká operace do 4 týdnů od vstupu do studia
• Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení během 6 měsíců před vstupem do studie
• Antikoagulace warfarinem nebo ekvivalentními antagonisty vitaminu K (např. Phenprocoumon)
• Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou nekontrolované nebo symptomatické arytmie, městnavé srdeční selhání nebo infarkt myokardu během 6 měsíců od screeningu nebo jakékoli srdeční onemocnění třídy 3 nebo 4 podle definice NYHA
• léčba silnými inhibitory CYP3A
• Známá anamnéza viru lidské imunodeficience HIV nebo aktivního viru hepatitidy C nebo aktivní infekce virem hepatitidy B nebo jakékoli nekontrolované aktivní systémové infekce vyžadující intravenózní iv antibiotika
• Očkování živými, atenuovanými vakcínami do 3 týdnů od vstupu do studie
• Transplantace pevných orgánů v anamnéze
• Těhotné nebo kojící ženy
• Předchozí malignita (kromě adekvátně léčeného bazocelulárního karcinomu a spinocelulárního karcinomu kůže, karcinomu děložního čípku in situ nebo jiného karcinomu, pro který je pacient v remisi alespoň 5 let)
• Známá přecitlivělost nebo kontraindikace na kterýkoli ze studovaných léků, jeho složek nebo rekombinantních lidských protilátek a kontrastních látek
• Preexistující polyneuropatie jakéhokoli druhu > stupeň I
• Těžká chronická obstrukční plicní nemoc s hypoxémií
• Současná nebo nedávná (během posledních 30 dnů před zařazením) léčba jiným hodnoceným lékem nebo účast v jiné klinické studii
• Důkaz o jakémkoli jiném onemocnění, metabolické dysfunkci, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití hodnoceného léku, nebo pacienta s vysokým rizikem komplikací léčby
• Jakékoli život ohrožující onemocnění, zdravotní stav nebo dysfunkce orgánového systému, které by podle názoru výzkumníků mohly ohrozit bezpečnost subjektů, narušit absorpci nebo metabolismus tobolek ibrutinibu nebo vystavit výsledky studie nepřiměřenému riziku.
• Jakýkoli současně existující zdravotní nebo psychologický stav, který by ohrozil schopnost dát informovaný souhlas
• Subjekty, které jsou legálně drženy v oficiálním ústavu
• Subjekty, které mohou být závislé na zadavateli, zkoušejícím nebo místech hodnocení, musí být ze studie vyloučeny
• Nedostatek ochoty uchovávat a zveřejňovat údaje o pseudonymních chorobách v kontextu klinického hodnocení