Dendritická buněčná imunoterapie plus standardní léčba pokročilého renálního buněčného karcinomu

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 18 let
2. Pokročilé onemocnění histologicky hodnocené jako RCC, s převážně jasnou buněčnou histologií
3. Metastatické onemocnění (měřitelné nebo neměřitelné), které lze sledovat v průběhu účasti ve studii podle iRECIST
4. Subjekty, které jsou kandidáty na standardní terapii první linie
5. Doba od počáteční diagnózy RCC do zahájení systémové léčby (nivolumab+ipilimumab) < 1 rok
6. Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70 %
7. Vyřešení všech akutních toxických účinků předchozí radioterapie nebo chirurgických zákroků na stupeň ≤ 1 podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 4.0 National Cancer Institute (NCI)

8. Adekvátní hematologická funkce, jak je definována centrálními laboratorními hodnotami pro všechna tři z následujících kritérií:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) LLN a
   2. Krevní destičky 75 000/mm3 nebo 75,0 x 109/L a
   3. Hemoglobin (Hgb) 8,0 g/dl

9. Přiměřená funkce ledvin, jak je definována jedním z následujících kritérií:

   1. Sérový kreatinin 1,5 x horní hranice normálu (ULN),
   2. NEBO, pokud je sérový kreatinin vyšší než 1,5 x ULN, odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) 30 ml/min

10. Přiměřená funkce jater, jak je definována oběma následujícími:

    1. Celkový sérový bilirubin 1,5 x ULN
    2. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) 2,5 x ULN nebo AST a ALT 5 x ULN, pokud jsou abnormality jaterních funkcí způsobeny základní malignitou

11. Adekvátní koagulační funkce definovaná jedním z následujících kritérií:

    1. INR < 1,5 x ULN
    2. Pokud jde o subjekty, které dostávají warfarin nebo LMWH, subjekty musí být podle názoru zkoušejícího klinicky stabilní bez známek aktivního krvácení během antikoagulační léčby. INR u těchto pacientů může překročit 1,5 x ULN, pokud je to cílem antikoagulační léčby.
12. Negativní těhotenský test v séru u žen s reprodukčním potenciálem a souhlas všech mužů a žen s reprodukčním potenciálem používat spolehlivou formu antikoncepce během studie a po dobu 12 týdnů po poslední dávce studovaného léku
13. Normální EKG nebo klinicky nevýznamný nález (nálezy) při screeningu, podle názoru zkoušejícího
14. Schopnost zdržet se užívání zakázaných léků, ať už na předpis nebo bez předpisu, během léčebné fáze studie
15. Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plány léčby, laboratorní testy a další studijní postupy
16. Podepsaný a datovaný dokument informovaného souhlasu, který uvádí, že subjekt (nebo právně přijatelný zástupce) byl před zařazením informován o všech souvisejících aspektech studie

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí malignita v předchozích 3 letech, s výjimkou adekvátně léčených in situ karcinomů nebo nemelanomového kožního karcinomu, adekvátně léčeného raného stadia karcinomu prsu, povrchového karcinomu močového měchýře a nemetastatického karcinomu prostaty s normálním PSA.
2. Anamnéza nebo známé mozkové metastázy, komprese míchy nebo karcinomatózní meningitida nebo známky onemocnění mozku nebo leptomeningea

3. Pacienti budou vyřazeni, pokud budou mít při screeningu <2 z následujících rizikových faktorů:

   1. Doba od diagnózy k systémové léčbě < 1 rok
   2. Hgb < LLN
   3. Korigovaný vápník > 10,0 mg/dl
   4. KPS < 80 %
   5. Neutrofily > ULN
   6. Krevní destičky > ULN
4. Krvácení NCI CTCAE stupně 3 < 28 dní před návštěvou 1 (týden 0)

5. Klinicky významné kardiovaskulární stavy během 3 měsíců před randomizací, které podle názoru výzkumníka zakazují zahájení standardní cílené léčby sunitinibem, včetně:

   1. Srdeční angioplastika
   2. Infarkt myokardu
   3. Nestabilní angina pectoris
   4. By-pass koronární tepny nebo stentování
   5. Městnavé srdeční selhání (CHF) třídy III nebo IV podle klasifikace NYHA POZNÁMKA: Pacienti s ejekční frakcí levé komory (LVEF) < LLN, jak bylo hodnoceno buď echokardiografií, nebo skenem s vícenásobnou hradlovou akvizicí (MUGA), kteří jsou asymptomatičtí a NEJSOU klasifikováni jako pacienti s CHF třídy NYHA III nebo IV může být vhodné, ale mělo by být sledováno na změny LVEF během léčby sunitinibem, jak je doporučeno v aktuálních informacích o předepisování sunitinibu.
   6. Symptomatické onemocnění periferních cév
   7. Cévní mozková příhoda (CVA) nebo tranzitorní ischemická ataka (TIA)
   8. Symptomatická nebo nekontrolovaná plicní embolie nebo hluboká žilní trombóza (DVT)
   9. Nekontrolované srdeční dysrytmie NCI CTCAE stupně ≥ 2 nebo prodloužení QTc pro muže > 450 ms a pro ženy > 470 ms, korigované buď pomocí Fridericia nebo Bazettova vzorce
   10. Nekontrolovaná nebo neléčená fibrilace síní
   11. Špatně kontrolovaná hypertenze, definovaná jako systolický krevní tlak (SBP), ≥ 150 mm Hg nebo diastolický krevní tlak (DBP) ≥ 90 mm Hg POZNÁMKA: Zahájení antihypertenzní medikace (léků) je povoleno před vstupem do studie. Krevní tlak musí být znovu změřen 2x s odstupem alespoň 1 hodiny. Pro způsobilost musí být průměrné hodnoty SBP/DBP nižší než 150/90.
   12. Důkaz aktivního krvácení nebo krvácivé diatézy při screeningu

6. Významné gastrointestinální abnormality:

   1. Jakákoli anamnéza velké resekce žaludku nebo tenkého střeva s pokračující poruchou hojení.
   2. Malabsorpční syndrom s aktivními příznaky podle názoru zkoušejícího během 3 měsíců před randomizací
   3. Aktivní peptický vřed, který nelze podle názoru zkoušejícího vhodně léčit, během 3 měsíců před randomizací
   4. Intraluminální krvácející léze během 3 měsíců před randomizací
   5. Anamnéza břišní píštěle nebo intraabdominálního abscesu během 3 měsíců před randomizací
7. Preexistující abnormalita štítné žlázy s funkcí štítné žlázy, kterou nelze podle názoru zkoušejícího vhodně zvládnout medikací.

8. Aktivní autoimunitní onemocnění nebo stav vyžadující chronickou imunosupresivní léčbu, jako je revmatoidní artritida, systémový lupus erytematózní, roztroušená skleróza, příjemce transplantovaného orgánu atd.

   POZNÁMKA: Abnormální laboratorní hodnoty autoimunitních markerů při absenci jiných známek/příznaků autoimunitního onemocnění nejsou vylučující.

9. Klinicky významné infekce, včetně viru lidské imunodeficience (HIV), syfilis a aktivní hepatitidy B nebo C
10. Současná léčba testovanou terapií v jiné klinické studii
11. Těhotenství nebo kojení
12. Jakýkoli vážný zdravotní stav nebo onemocnění, které zkoušející považuje za neopodstatněné vysoké riziko pro zkoumanou léčbu