Bezpečnost a účinnost buněk CT125A pro léčbu recidivujících/refrakterních CD5+ hematopoetických malignit

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekty s CD5 pozitivními B-buněčnými lymfomy musí splňovat diagnostická kritéria podle pokynů National Comprehensive Cancer Network (NCCN) pro B-buněčné lymfomy (2020.V1) a musí mít expresi CD5 na lymfomových buňkách (výsledky do 60 dnů před podepsáním informovaného souhlasu jsou přijatelné, pokud současný klinický stav není vhodný pro odběr vzorků, a zkoušející posoudí, zda jsou výsledky testů z jiných nemocnic přijatelné a zda je lze zapsat); podle kritérií Lugano 2014 mají pacienti s B-buněčnými lymfomy alespoň jednu měřitelnou lézi s nejdelším průměrem ≥ 1,5 cm nebo postižení kostní dřeně detekované průtokovou cytometrií.

Počítaje v to:

1. Chronická lymfocytární leukémie/lymfom z malých lymfocytů: po dobu nejméně 6 měsíců byl podáván jakýkoli inhibitor BTK a léčba selhala (SD nebo PD).
2. Lymfom z plášťových buněk (MCL): pacienti s MCL musí mít relabující/refrakterní onemocnění po podání alespoň jednoho léčebného režimu. Předchozí léčba musí zahrnovat chemoterapii antracykliny nebo bendamustinem, monoklonální protilátku anti-CD20 a jakoukoli terapii inhibitory BTK.
3. Difuzní velkobuněčný B-lymfom: pacienti s difuzním velkobuněčným B-lymfomem, u kterých selhalo nebo došlo k relapsu po nejméně dvou liniích terapie (standardní chemoterapie a záchranná chemoterapie); a splňovat jednu z následujících podmínek: a. neschopnost podstoupit autologní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (autoHSCT); b. odmítnout příjem autoHSCT; C. relapsu po autoHSCT.

2. Subjekty s CD5 pozitivními periferními T-buněčnými lymfomy (PTCL) jsou diagnostikovány podle kritérií klasifikace Světové zdravotnické organizace pro nádory krvetvorné a lymfoidní tkáně (vydání 2016) a mají expresi CD5 na lymfomových buňkách (výsledky do 60 dnů před informováním podepisování souhlasu je přijatelné, pokud současný klinický stav není vhodný pro odběr vzorků, a zkoušející posoudí, zda jsou výsledky testů z jiných nemocnic přijatelné a zda je lze zapsat); podle kritérií Lugano 2014 musí mít pacienti s T-buněčnými lymfomy alespoň jednu měřitelnou lézi s nejdelším průměrem ≥ 1,5 cm a žádné postižení kostní dřeně potvrzené testy průtokové cytometrie a genové přestavby (TCR/IGH) (a výsledky PET-CT pokud existuje, nesmí to znamenat žádný zvýšený metabolismus kostní dřeně); pacienti musí selhat nebo recidivovat po alespoň jedné linii terapie; včetně, ale bez omezení na následující PTCL:

1. Periferní T buněčný lymfom – jinak nespecifikováno (PTCL-NOS)
2. Angioimunoblastický lymfom
3. ALK negativní anaplastický velkobuněčný lymfom
4. Extranodální lymfom NK/T buněk
5. T-buněčný lymfom spojený s enteropatií
6. Leukémie velkých granulárních T lymfocytů
7. Dospělá leukémie T buněk

3.Věk ≥18 a ≤70 let, bez ohledu na pohlaví.

4. Očekávaná délka života ≥12 týdnů.

5. Celkový bilirubin v séru ≤ 37,2 μmol/l (pacienti s Gilbertovým syndromem ≤ 3,0 ULN, přímý bilirubin ≤ 1,5 ULN), odhadovaná rychlost glomerulární filtrace eGFR (CKD-EPI) ≥ 30 ml/min/1,73 m2, alaninaminotransferáza a aspartátaminotransferáza nižší než 2,5násobek horní hranice normálního rozmezí.

6. ECOG skóre 0-1 bodů.

7. Echokardiografie naznačuje ejekční frakci levé komory (LVEF) ≥ 50 %; saturace krve kyslíkem > 91 %.

8. Po podepsání formuláře informovaného souhlasu musí být subjekty a jejich partneři ochotni používat účinnou a spolehlivou metodu antikoncepce, zařízení nebo léky, do jednoho roku po infuzi CAR T buněk (s výjimkou období bezpečnosti antikoncepce). U žen musí být proveden negativní těhotenský test.

Subjekty musí před zahájením studie poskytnout písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

Subjekty, které splňují některé z následujících kritérií, budou vyloučeny:

1. Historie alergií na kteroukoli ze složek v buněčných produktech.
2. Pacienti s akutní GVHD hodnoceni jako stupeň II-Ⅳ podle Glucksbergových kritérií nebo stupeň B-D podle indexu IBMTR; pacienti s akutní nebo chronickou GVHD, kteří potřebují systémovou léčbu do čtyř týdnů před zařazením.
3. Injekce živých vakcín během 4 týdnů před zařazením.
4. Onemocnění centrálního nervového systému nesouvisející s invazí lymfomu do CNS (jako je aneuryzma mozku, epilepsie, mrtvice, stařecká demence, psychóza atd.). Lymfomová invaze do CNS nebo invaze do trávicího traktu se nepovažuje za vylučovací kritérium, ale o zařazení do skupiny rozhoduje zkoušející.
5. Závažná aktivní infekce (kromě jednoduché infekce močových cest a bakteriální faryngitidy) nebo v současné době podstupující intravenózní léčbu antibiotiky. Povolena je však preventivní léčba antibiotiky, antivirová a antimykotická léčba infekcí.
6. Pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo pozitivní protilátka proti hepatitidě B (HBcAb) a DNA viru hepatitidy B (HBV) periferní krve > 100 IU/ml.
7. Pozitivní protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) a pozitivní RNA viru hepatitidy C (HCV) periferní krve.
8. Subjekty s jinými získanými a vrozenými onemocněními imunodeficience, včetně, aniž by byl výčet omezující, pozitivních na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV); subjekty s DNA cytomegaloviru (CMV) > 400 kopií/ml; subjekty s pozitivním testem na syfilis.
9. Srdeční nedostatečnost stupně III nebo IV podle kritérií klasifikace srdeční funkce New York Heart Association (NYHA).
10. Anamnéza jiných primárních rakovin, s výjimkou následujících stavů:

1) nemelanomová rakovina kůže s kompletní resekcí, jako je bazaliom; 2) Vyléčený karcinom in situ, jako je rakovina děložního čípku, rakovina močového měchýře nebo rakovina prsu; 3) Po dobu delší než 5 let po léčbě nebyla zjištěna žádná recidiva jiných primárních rakovin.

11.Historie transplantace solidních orgánů.

12.Jedinci s předchozím autoimunitním onemocněním (hlavně abnormalitou buněčné imunity), imunodeficiencí nebo jedinci vyžadující imunosupresivní léčbu.

13. Během 3 měsíců před podepsáním ICF obdržel jinou léčbu intervenční klinické studie.

14.Těhotné a kojící ženy.

15. Trpět duševní chorobou nebo poruchou vědomí nebo onemocněním centrálního nervového systému.

16. Toxicita předchozí léčby nebyla snížena na výchozí hodnotu nebo ≤2 (NCI-CTCAE v5.0, s výjimkou vypadávání vlasů).

17. Užívání drog:

1. Steroidní léky: terapeutická dávka steroidů použitá do 72 hodin před infuzí CAR-T buněk, ale jsou povoleny fyziologické dávky suplementace steroidy (<12 mg/m2/den hydrokortizonu nebo jeho ekvivalentní dávky);
2. Systémová protinádorová léčba není ukončena minimálně 2 týdny nebo 5 poločasů před aferézou (kromě inhibitorů BTK u CLL); interval mezi aferézou a léčbou inhibitorem imunitního kontrolního bodu je kratší než 3 poločasy.

18.Aktivní plicní infekce.

19.Kontraindikace aferézy periferní krve.

20. Subjekty považované zkoušejícím za nevhodné pro zařazení z jiných důvodů po pečlivém zvážení.