Prospektivní studie inhibitoru Von Willebrand International Registres typu 3 (3WINTERSIPSEXT)

Von Willebrandova choroba (VWD) je nejčastější dědičná krvácivá porucha, charakterizovaná kvantitativním a/nebo kvalitativním nedostatkem von Willebrandova faktoru (VWF), který hraje hlavní roli v časných fázích hemostázy. Von Willebrandova choroba typu 3 (VWD3) je způsobena prakticky úplným deficitem VWF a z tohoto důvodu byla také popsána jako „těžká VWD“. Rekurentní gastrointestinální krvácení (GIB) je jednou z nejnáročnějších komplikací, s nimiž se setkáváme při léčbě pacientů s VWD. Nejčastější příčinou je angiodysplazie (ANGDYS), ale často není žádná příčina identifikována kvůli obtížnosti stanovení diagnózy. V posledních letech výzkum z několika laboratoří identifikoval různé role VWF při kontrole vaskulární funkce. Globálně tato zjištění poskytují první možné vysvětlení přítomnosti ANGDYS u pacientů s VWD. Tyto vaskulární malformace v gastrointestinálním (GI) traktu jsou charakterizovány křehkými, prosakujícími slizničními cévami. V kombinaci s hemostatickou dysfunkcí mohou vést k těžkému neléčitelnému krvácení včetně GIB. VWD3 se dědí jako recesivní vlastnost a heterozygotní příbuzní mají mírné nebo žádné krvácivé příznaky. I když je prevalence VWD3 velmi nízká, nejvyšší míra se nachází v Íránu a nejnižší v jižní Evropě. Skutečná prevalence VWD3 je však ve většině zemí stále neznámá kvůli nedostatku retrospektivních nebo prospektivních studií. Ačkoli je VWD3 vzácný, je předmětem velkého zájmu kvůli jeho závažnému klinickému projevu, potřebě substituční terapie koncentráty VWF získanými z plazmy a/nebo rekombinantnímu a riziku výskytu inhibitorů anti-VWF po infuzi koncentrátů VWF, pro které je riziko faktory nebyly systematicky stanoveny.

Hlavní cíle studie jsou: vytvoření mezinárodní sítě mezi evropskými a íránskými centry (poměr 1:1), prospektivní zařazení alespoň 250 pacientů s VWD3 pomocí společné online databáze, sběr podrobných informací o předchozích krváceních a expozici na koncentráty VWF odvozené z plazmy a/nebo rekombinantní VWF, použití skóre závažnosti krvácení VWD3 vypočítané společným dotazníkem, odběr vzorků plazmy a DNA od všech identifikovaných pacientů s VWD3 zařazených do centralizovaných analýz, potvrzení místní diagnózy VWD3 pomocí centralizovaných testů, Hodnocení defektů genu VWF, fenotypu VWF a rizika anti-VWF inhibitorů běžnými metodami, hodnocení potenciálních korelací mezi fenotypovými výsledky (včetně markerů angiogeneze) a výskytem GIB, objektivní hodnocení závažnosti GIB u VWD3 pacientů, hodnocení frekvence a míst krvácení u pacientů s VWD3 sledovaných po 2 prospektivní období sledování (každé 2 roky: 2017–2018 a 2020–2022), posouzení účinnosti použitých koncentrátů VWF získaných z plazmy a/nebo rekombinantních k léčbě VWD3 (na vyžádání versus profylaxe) pomocí nejobjektivnějších kritérií účinnosti během 2 prospektivních období pozorování (každé 2 roky: 2017–2018 a 2020–2022), vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti plazmatických a/nebo rekombinantních VWF se soustředí na léčbu GIB během 2 prospektivních pozorovacích období (každé 2 roky: 2017-2018 a 2020-2022) ve srovnání s použitím antiangiogenetických látek ve standardním klinickém prostředí.

Za tímto účelem bude zahrnuta kohorta nejméně 250 pacientů s diagnózou VWD3 pomocí homogenních a standardizovaných kritérií.

Práce plánovaná k dosažení cílů projektu bude rozdělena do tří částí:

• první část se zabývá standardizovanými kritérii pro zařazování a sběr retrospektivních klinických a laboratorních dat, která mají být potvrzena centralizovanými laboratořemi;
• druhá část zahrnuje další charakterizaci klinických a laboratorních parametrů shromážděných v retrospektivní fázi, včetně prevalence anti-VWF inhibitorů, pokročilých laboratorních testů pro další identifikaci VWD3, analýzy mutací genu VWF;
• třetí část studie je rozdělena na dvě části: první prospektivní pozorování a druhé prospektivní pozorování. Třetí část se poprvé zabývá prospektivním klinickým pozorováním u velké kohorty pacientů s VWD3, kteří byli dříve dobře charakterizováni mezinárodním panelem odborníků.