Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Bezpečnost a snášenlivost chlorchinu jako doplněk k antituberkulózní léčbě

28. června 2024 aktualizováno: University of Zurich

Otevřená studie, jediné centrum, fáze 1 eskalace a prodloužení dávky k vyhodnocení bezpečnosti a snášenlivosti chlorchinu jako adjuvantního léku ke standardní 4-lékové antituberkulózní terapii u zdravých dobrovolníků

Data in vitro a in vivo ukazují slibné výsledky doplňkového použití chlorochinu ke standardní léčbě tuberkulózy, protože chlorochin zvyšuje animikrobiální účinnost proti intracelulárnímu MTB. Dosud nejsou k dispozici žádné údaje o bezpečnosti současného užívání obou léčebných postupů. Ve studii fáze I se výzkumníci zaměřují na hodnocení bezpečnosti a snášenlivosti současného užívání chlorochinu a standardního léku proti TBC u zdravých dobrovolníků.

Přehled studie

Postavení

Nábor

Detailní popis

I když tuberkulóza (TBC) zůstává v roce 2019 jednou z 10 nejčastějších příčin úmrtí na celém světě, existuje mezera ve vývoji nové diagnostiky a léčby. Existuje podstatná potřeba nových režimů TBC, které by v ideálním případě byly kratší, snesitelnější a účinnější při eradikaci všech subpopulací mycobacterium tuberculosis (MTB). V tomto ohledu se díky opětovnému použití prodávaných léků bez TBC, přepracování stávajících sloučenin proti TBC a objevu nových sloučenin objevuje slibný lék na TBC. Údaje in vitro ukázaly, že chlorochin (CQ) inhibuje efluxní pumpu exprimovanou na makrofázích. Inhibice této pumpy zvyšuje intracelulární koncentraci isoniazidu a pyrazinamidu a zvyšuje antimikrobiální účinnost proti intracelulárnímu MTB. Nedávno publikovaná data myšího modelu in vivo potvrdila pozitivní účinek CQ v kombinaci se standardní anti-TB terapií.

V souladu s globálními pokusy o zvýšení účinnosti a zkrácení léčby TBC navrhují výzkumníci tuto kombinaci vyhodnotit v klinickém prostředí. Absence údajů z klinických studií ukazujících bezpečnost a snášenlivost CQ podávaného s léky první linie proti TBC u lidí ukazuje, že je nutné, aby výzkumný tým provedl tuto studii. vyšetřovatelé předpokládají, že dodatečná CQ ke standardní 4-lékové anti-TB terapii je bezpečná a zvyšuje účinnost proti intracelulárnímu MTB, což vede k výrazné redukci intracelulárně se skrývajících bakterií a celkově ke zrychlené redukci bakteriální zátěže. Hlavními výhodami této nové kombinace s CQ a 4-lékovou anti-TB terapií je, že všechny látky jsou dlouhodobě schválené, komerčně dostupné léky a že účinné koncentrace CQ jsou u lidí dobře dosažitelné.

Primárním cílem studie je prozkoumat bezpečnost a snášenlivost kombinace standardních dávek Nivaquine® (Chloroquin) se standardními dávkami Rimstar® (4-léková anti-TB terapie) u zdravých dobrovolníků.

Sekundárním cílem studie je posoudit koncentraci léčiva nové kombinace (Nivaquine® a Rimstar®) u zdravých dobrovolníků v průběhu času.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Odhadovaný)

16

Fáze

  • Fáze 1

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní kontakt

Studijní záloha kontaktů

Studijní místa

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

18 let až 50 let (Dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ano

Popis

Kritéria pro zařazení:

  1. Informovaný souhlas specifický pro studii (včetně možné farmakogenetické analýzy) doložený podpisem
  2. Zdraví dobrovolníci ve věku mezi 18 a 50 lety (významně zvýšené riziko nežádoucích účinků od 50 let věku s Rimstar®)

Kritéria vyloučení:

  1. Nedostatek vysoce účinné antikoncepce během studijní léčby a po dobu 8 měsíců po poslední dávce studijní léčby (do dne 254, návštěva 7) podle 11.4 s následujícím ohledem na zúčastněné ženy:

    • Od 1. dne (návštěva 2) do 30. dne (návštěva 6) je hormonální antikoncepce nedostatečná z důvodu nižších koncentrací estrogenu a/nebo gestagenu během a do 14 dnů po podání Rimstar®. Hormonální antikoncepci je nutné doplnit bariérovou metodou (nejlépe mužským kondomem).
    • Od 30. dne (návštěva 6) do 254. dne (návštěva 7) lze používat metody hormonální antikoncepce, které jsou považovány za vysoce účinné.
  2. Březí nebo kojící samice
  3. Kontraindikace ke zkoumané třídě léčiv, např. známá přecitlivělost nebo alergie na skupinu léčiv nebo hodnocený přípravek, nedostatečnost glukózo-6-fosfátdehydrogenázy (favismus)
  4. Pravidelná léčba léky v posledních 14 dnech před prvním užitím studovaného léku (kromě paracetamolu a vitaminu B6 (pyridoxinu), viz 8.7).
  5. Anamnéza nebo souběžné, klinicky významné srdeční, imunologické, plicní, neurologické, ledvinové, gastrointestinální, dermatologické, endokrinologické nebo jiné závažné onemocnění, jak určí zkoušející a/nebo jeho zástupce
  6. Anamnéza nebo přítomnost jakékoli klinicky významné abnormality ve vitálních funkcích, EKG nebo výsledcích laboratorních testů nebo má jakýkoli zdravotní nebo psychiatrický stav, který podle názoru zkoušejícího může narušovat postupy studie nebo ohrozit bezpečnost subjektu
  7. Anamnéza nebo aktuálně přítomná retinopatie nebo jiné poruchy zorného pole nebo sítnice podle zkoušejícího
  8. Anamnéza zneužívání alkoholu nebo návykových látek za poslední 3 měsíce před screeningem, jak určil zkoušející
  9. Hmotnost méně než 55 kg
  10. Příjem grapefruitové šťávy nebo grapefruitů během 2 týdnů před prvním podáním studovaného léku a během fáze léčby
  11. Darování krve nebo krevních produktů během 30 dnů před screeningem
  12. Aktuální zařazení nebo plán zapsat se do jakékoli intervenční klinické studie, ve které je do 3 měsíců od účasti ve studii Clear podávána hodnocená léčba nebo schválená terapie pro experimentální použití.
  13. Neschopnost dodržovat postupy studia, kupř. z důvodu jazykových problémů, psychických poruch, demence apod. účastníka
  14. Vyšetřovatel, jeho rodinní příslušníci, zaměstnanci a další závislé osoby

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: Nerandomizované
  • Intervenční model: Sekvenční přiřazení
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Kohorta 1
100 mg Nivaquinu a 4 tablety Rimstar perorálně jednou denně před snídaní po dobu 14 dnů
eskalace dávky a prodloužení pokusu
Ostatní jména:
  • Rimstar ® (Rifampicin, Isoniazid, Ethambutol, Pyrazinamid)
Experimentální: Kohorta 2
200 mg chlorochinu a 4 tablety Rimstar perorálně jednou denně před snídaní po dobu 14 dnů
eskalace dávky a prodloužení pokusu
Ostatní jména:
  • Rimstar ® (Rifampicin, Isoniazid, Ethambutol, Pyrazinamid)
Experimentální: Kohorta 3
300 mg chlorochinu a 4 tablety Rimstar perorálně jednou denně před snídaní po dobu 14 dnů
eskalace dávky a prodloužení pokusu
Ostatní jména:
  • Rimstar ® (Rifampicin, Isoniazid, Ethambutol, Pyrazinamid)
Experimentální: Skupina rozšíření dávky
Eskalace dávky: XX mg chlorochinu (v závislosti na výsledcích) a 4 tablety Rimstar perorálně jednou denně před snídaní po dobu 14 dnů
eskalace dávky a prodloužení pokusu
Ostatní jména:
  • Rimstar ® (Rifampicin, Isoniazid, Ethambutol, Pyrazinamid)

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Fyzická prohlídka 1.1
Časové okno: den 14
Auskultace srdce (normální/abnormální)
den 14
Fyzická prohlídka 1.2
Časové okno: den 30
Auskultace srdce (normální/abnormální)
den 30
Fyzická prohlídka 2.1
Časové okno: den 14
auskultace plic (normální, abnormální)
den 14
Fyzická prohlídka 2.2
Časové okno: den 30
auskultace plic (normální, abnormální)
den 30
Fyzická prohlídka 3.1
Časové okno: den 14
vyšetření břicha (normální, abnormální)
den 14
Fyzická prohlídka 3.2
Časové okno: den 30
vyšetření břicha (normální, abnormální)
den 30
Fyzická prohlídka 4.1
Časové okno: den 14
palpace lymfatických uzlin (normální, abnormální)
den 14
Fyzická prohlídka 4.2
Časové okno: den 30
palpace lymfatických uzlin (normální, abnormální)
den 30
Fyzická prohlídka 5.1
Časové okno: den 14
reflexní vyšetření (normální, abnormální)
den 14
Fyzická prohlídka 5.2
Časové okno: den 30
reflexní vyšetření (normální, abnormální)
den 30
Fyzická prohlídka 6.1
Časové okno: den 14
test vibrací pomocí ladičky (mallelor levá a pravá X/8)
den 14
Fyzická prohlídka 6.2
Časové okno: den 30
test vibrací pomocí ladičky (mallelor levá a pravá X/8)
den 30
Vitální funkce 1.1
Časové okno: den 1
srdeční frekvence (údery/min)
den 1
Vitální funkce 1.2
Časové okno: den 7
srdeční frekvence (údery/min)
den 7
Vitální funkce 1.3
Časové okno: den 14
srdeční frekvence (údery/min)
den 14
Vitální funkce 1.4
Časové okno: den 15
srdeční frekvence (údery/min)
den 15
Vitální funkce 1.5
Časové okno: den 30
srdeční frekvence (údery/min)
den 30
Vitální funkce 2.1
Časové okno: den 1
krevní tlak (mmHg)
den 1
Vitální funkce 2.2
Časové okno: den 7
krevní tlak (mmHg)
den 7
Vitální funkce 2.3
Časové okno: den 14
krevní tlak (mmHg)
den 14
Vitální funkce 2.4
Časové okno: den 15
krevní tlak (mmHg)
den 15
Vitální funkce 2.5
Časové okno: den 30
krevní tlak (mmHg)
den 30
Vitální funkce 3.1
Časové okno: den 1
teplota (°C)
den 1
Vitální funkce 3.2
Časové okno: den 7
teplota (°C)
den 7
Vitální funkce 3.3
Časové okno: den 14
teplota (°C)
den 14
Vitální funkce 3.4
Časové okno: den 15
teplota (°C)
den 15
Vitální funkce 3.5
Časové okno: den 30
teplota (°C)
den 30
Bezpečnostní laboratorní vzorky Panel 1.1
Časové okno: den 1
Sodík (mmol/l)
den 1
Bezpečnost Laboratorní vzorky Panel 1.2
Časové okno: den 7
Sodík (mmol/l)
den 7
Bezpečnost Laboratorní vzorky Panel 1.3
Časové okno: den 14
Sodík (mmol/l)
den 14
Bezpečnost Laboratorní vzorky Panel 1.4
Časové okno: den 30
Sodík (mmol/l)
den 30
Bezpečnostní laboratorní vzorky Panel 2.1
Časové okno: den 1
Draslík (mmol/l)
den 1
Bezpečnost Laboratorní vzorky Panel 2.2
Časové okno: den 7
Draslík (mmol/l)
den 7
Bezpečnostní laboratorní vzorky Panel 2.3
Časové okno: den 14
Draslík (mmol/l)
den 14
Bezpečnostní laboratorní vzorky Panel 2.4
Časové okno: den 30
Draslík (mmol/l)
den 30
Bezpečnostní laboratorní vzorky Panel 3.1
Časové okno: den 1
Vápník (mmol/l)
den 1
Bezpečnostní laboratorní vzorky Panel 3.2
Časové okno: den 7
Vápník (mmol/l)
den 7
Bezpečnostní laboratorní vzorky Panel 3.3
Časové okno: den 14
Vápník (mmol/l)
den 14
Bezpečnostní laboratorní vzorky Panel 3.4
Časové okno: den 30
Vápník (mmol/l)
den 30
Bezpečnostní laboratorní vzorky Panel 4.1
Časové okno: den 1
Kreatinin (umol/l)
den 1
Bezpečnostní laboratorní vzorky Panel 4.2
Časové okno: den 7
Kreatinin (umol/l)
den 7
Bezpečnostní laboratorní vzorky Panel 4.3
Časové okno: den 14
Kreatinin (umol/l)
den 14
Bezpečnostní laboratorní vzorky Panel 4.4
Časové okno: den 30
Kreatinin (umol/l)
den 30
Bezpečnostní laboratorní vzorky Panel 5.1
Časové okno: den 1
Celkový bilirubin (umol/l)
den 1
Bezpečnost Laboratorní vzorky Panel 5.2
Časové okno: den 7
Celkový bilirubin (umol/l)
den 7
Bezpečnost Laboratorní vzorky Panel 5.3
Časové okno: den 14
Celkový bilirubin (umol/l)
den 14
Bezpečnost Laboratorní vzorky Panel 5.4
Časové okno: den 30
Celkový bilirubin (umol/l)
den 30
Bezpečnost Laboratorní vzorky Panel 6.1
Časové okno: den 1
ALT (U/l)
den 1
Bezpečnost Laboratorní vzorky Panel 6.2
Časové okno: den 7
ALT (U/l)
den 7
Bezpečnost Laboratorní vzorky Panel 6.3
Časové okno: den 14
ALT (U/l)
den 14
Bezpečnost Laboratorní vzorky Panel 6.4
Časové okno: den 30
ALT (U/l)
den 30
Bezpečnostní laboratorní vzorky Panel 7.1
Časové okno: den 1
Glukóza (mmol/l)
den 1
Bezpečnost Laboratorní vzorky Panel 7.2
Časové okno: den 7
Glukóza (mmol/l)
den 7
Bezpečnost Laboratorní vzorky Panel 7.3
Časové okno: den 14
Glukóza (mmol/l)
den 14
Bezpečnost Laboratorní vzorky Panel 7.4
Časové okno: den 30
Glukóza (mmol/l)
den 30
Bezpečnost Laboratorní vzorky Panel 8.1
Časové okno: den 1
CRP (mg/l)
den 1
Bezpečnost Laboratorní vzorky Panel 8.2
Časové okno: den 7
CRP (mg/l)
den 7
Bezpečnost Laboratorní vzorky Panel 8.3
Časové okno: den 14
CRP (mg/l)
den 14
Bezpečnost Laboratorní vzorky Panel 8.4
Časové okno: den 30
CRP (mg/l)
den 30
Bezpečnost Laboratorní vzorky Panel 9.1
Časové okno: den 1
Hemoglobin (g/l)
den 1
Bezpečnost Laboratorní vzorky Panel 9.2
Časové okno: den 7
Hemoglobin (g/l)
den 7
Bezpečnostní laboratorní vzorky Panel 9.3
Časové okno: den 14
Hemoglobin (g/l)
den 14
Bezpečnost Laboratorní vzorky Panel 9.4
Časové okno: den 30
Hemoglobin (g/l)
den 30
Bezpečnost Laboratorní vzorky Panel 10.1
Časové okno: den 1
Krevní destičky (G/l)
den 1
Bezpečnost Laboratorní vzorky Panel 10.2
Časové okno: den 7
Krevní destičky (G/l)
den 7
Bezpečnost Laboratorní vzorky Panel 10.3
Časové okno: den 14
Krevní destičky (G/l)
den 14
Bezpečnost Laboratorní vzorky Panel 10.4
Časové okno: den 30
Krevní destičky (G/l)
den 30
Bezpečnost Laboratorní vzorky Panel 11.1
Časové okno: den 1
Bílé krvinky (G/l)
den 1
Bezpečnost Laboratorní vzorky Panel 11.2
Časové okno: den 7
Bílé krvinky (G/l)
den 7
Bezpečnost Laboratorní vzorky Panel 11.3
Časové okno: den 14
Bílé krvinky (G/l)
den 14
Bezpečnost Laboratorní vzorky Panel 11.4
Časové okno: den 30
Bílé krvinky (G/l)
den 30
Bezpečnost Laboratorní vzorky Panel 12.1
Časové okno: den 7
Krevní těhotenský test (beta-hCG v krvi)
den 7
Bezpečnost Laboratorní vzorky Panel 12.2
Časové okno: den 30
Krevní těhotenský test (beta-hCG v krvi)
den 30
Analýza moči 1.1
Časové okno: den 1
Měrka: protein negativní/+/++/+++
den 1
Analýza moči 1.2
Časové okno: den 7
Měrka: protein negativní/+/++/+++
den 7
Analýza moči 1.3
Časové okno: den 14
Měrka: protein negativní/+/++/+++
den 14
Analýza moči 1.4
Časové okno: den 30
Měrka: protein negativní/+/++/+++
den 30
Analýza moči 2.1
Časové okno: den 1
Měrka: bílé krvinky negativní/+/++/+++
den 1
Analýza moči 2.2
Časové okno: den 7
Měrka: bílé krvinky negativní/+/++/+++
den 7
Analýza moči 2.3
Časové okno: den 14
Měrka: bílé krvinky negativní/+/++/+++
den 14
Analýza moči 2.4
Časové okno: den 30
Měrka: bílé krvinky negativní/+/++/+++
den 30
Analýza moči 3.1
Časové okno: den 1
Měrka: červené krvinky negativní/+/++/+++
den 1
Analýza moči 3.2
Časové okno: den 7
Měrka: červené krvinky negativní/+/++/+++
den 7
Analýza moči 3.3
Časové okno: den 14
Měrka: červené krvinky negativní/+/++/+++
den 14
Analýza moči 3.4
Časové okno: den 30
Měrka: červené krvinky negativní/+/++/+++
den 30
Analýza moči 4.1
Časové okno: den 1
Měrka: Glukóza negativní/+/++/+++
den 1
Analýza moči 4.2
Časové okno: den 7
Měrka: Glukóza negativní/+/++/+++
den 7
Analýza moči 4.3
Časové okno: den 14
Měrka: Glukóza negativní/+/++/+++
den 14
Analýza moči 4.4
Časové okno: den 30
Měrka: Glukóza negativní/+/++/+++
den 30
Bezpečnostní 12svodové EKG 1.1
Časové okno: den 7
Sazba/min
den 7
Bezpečnostní 12svodové EKG 1.2
Časové okno: 30
Sazba/min
30
Bezpečnostní 12svodové EKG 2.1
Časové okno: den 7
Rytmus (pravidelný/nepravidelný)
den 7
Bezpečnostní 12svodové EKG 2.2
Časové okno: den 30
Rytmus (pravidelný/nepravidelný)
den 30
Bezpečnostní 12svodové EKG 3.1
Časové okno: den 7
Interval PQ (ms)
den 7
Bezpečnostní 12svodové EKG 3.3
Časové okno: den 30
Interval PQ (ms)
den 30
Bezpečnostní 12svodové EKG 4.1
Časové okno: den 7
QRS interval (ms)
den 7
Bezpečnostní 12svodové EKG 4.2
Časové okno: den 30
QRS interval (ms)
den 30
Bezpečnostní 12svodové EKG 5.1
Časové okno: den 7
Segment ST (normální/nadmořská výška/deprese)
den 7
Bezpečnostní 12svodové EKG 5.2
Časové okno: den 30
Segment ST (normální/nadmořská výška/deprese)
den 30
Bezpečnostní oftalmologické vyšetření 1.1
Časové okno: den 30
Vyšetření štěrbinové lampy na obou stranách (normální/abnormální)
den 30
Bezpečnostní oftalmologické vyšetření 1.2
Časové okno: den 30
Lom na obou stranách (+/-)
den 30
Bezpečnostní oftalmologické vyšetření 1.3
Časové okno: den 30
Biomikroskopie centrálního fundu na obou stranách (normální/abnormální)
den 30
Bezpečnostní oftalmologické vyšetření 1.4
Časové okno: den 30
Aplanační tonometrie a stereoskopické hodnocení papily bilaterální (normální/abnormální), test barevného vnímání podle panelu D-15 pravá a levá strana (normální/abnormální)
den 30
Bezpečnostní oftalmologické vyšetření 1.5
Časové okno: den 30
Test citlivosti barev podle panelu D-15 bilaterální (normální/abnormální)
den 30
Výskyt nežádoucích příhod a závažných nežádoucích příhod 1.1
Časové okno: den 1
podle směrnice GCP
den 1
Výskyt nežádoucích příhod a závažných nežádoucích příhod 1.2
Časové okno: den 7
podle směrnice GCP
den 7
Výskyt nežádoucích příhod a závažných nežádoucích příhod 1.3
Časové okno: den 14
podle směrnice GCP
den 14
Výskyt nežádoucích příhod a závažných nežádoucích příhod 1.4
Časové okno: den 15
podle směrnice GCP
den 15
Výskyt nežádoucích příhod a závažných nežádoucích příhod 1.5
Časové okno: den 30
podle směrnice GCP
den 30
Výskyt nežádoucích příhod a závažných nežádoucích příhod 1.6
Časové okno: den 256
podle směrnice GCP
den 256

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Koncentrace léčiva v průběhu času měřená farmakokinetikou
Časové okno: den 14 před podáním dávky (-15 až -5 minut) a 1, 2, 4, 6 a 24 hodin po podání
koncentrace léčiva (mg/l) rifampicinu, isoniazidu, 25-O-desacetylrifampicinu, etambutolu, pyrazinamidu, chlorochinu, desethylchlorochinu
den 14 před podáním dávky (-15 až -5 minut) a 1, 2, 4, 6 a 24 hodin po podání

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Marisa Kaelin, Dr. med., University of Zurich

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

4. ledna 2022

Primární dokončení (Odhadovaný)

4. října 2024

Dokončení studie (Odhadovaný)

1. června 2025

Termíny zápisu do studia

První předloženo

20. srpna 2020

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

28. června 2022

První zveřejněno (Aktuální)

5. července 2022

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

1. července 2024

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

28. června 2024

Naposledy ověřeno

1. června 2024

Více informací

Termíny související s touto studií

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

NE

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ne

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Tuberkulózní infekce

Klinické studie na Nivaquine ® (chlorochin)

Předplatit