Ivermectin genanvendt til behandling af PKDL

Baggrund (kort):

1. Byrde: Post-Kala-Azar Dermale Leishmaniasis (PKDL) opstår almindeligvis efter visceralt leishmaniasis (VL) forårsaget af Leishmania donovani. Det karakteriseres ved hudlæsioner, hvor parasitter kan påvises, hos en patient, der ellers er fuldt genoprettet fra VL eller har været udsat for L. donovani (LD) infektion. Det forekommer på det indiske subkontinent (hovedsageligt Indien og Bangladesh) såvel som i Afrika (hovedsageligt Sudan). Det er nu fastslået, at PKDL-patienter spiller en vigtig rolle i transmissionen af LD-parasitten, hvor kroniske PKDL-patienter har været involveret i større VL-udbrud i fortiden. I en række tværsnitsundersøgelser mellem 2002-2010 blev den kumulative incidens af PKDL estimeret til 17% efter 5 år i Bangladesh. De fleste patienter var blevet behandlet med SSG (95%); det gennemsnitlige interval mellem VL og PKDL var 19 måneder. En nylig longitudinal undersøgelse i Fulbaria (2015) af 1918 VL-patienter med aktiv opfølgning viste PKDL-rater på 10,2% efter 36 måneder (gennemsnit 17,6 måneder; interval 4-43 måneder) efter VL behandlet med 6 x 5 mg/kg Ambisome® (Koert Ritmeijer, MSF, personlig kommunikation). Selvom VL-tilfælde er faldende på grund af omfattende programmer gennemført af NKEP, er PKDL-tilfælde stigende, og VL:PKDL-forholdet er steget fra 1:0,47 til 1:1,21 fra 2016 til 2020. I denne nuværende situation er eliminering af PKDL-tilfælde af afgørende betydning for de nuværende VL-elimineringsbestræbelser i Bangladesh såvel som på det indiske subkontinent.

2. Videnshul: I øjeblikket er der ingen tilfredsstillende behandlinger for nogen former for PKDL. Tilgængelige behandlinger omfatter pentavalent antimoniel natriumstibogluconat (Pentostam, Stibonate), som har været brugt siden 1940'erne. Konventionelt amphotericin B er blevet brugt i Indien i længere perioder (60 infusioner), men dette er upraktisk og kræver omhyggelig klinisk og biokemisk overvågning. Både miltefosin og Ambisome® som monoterapi har vist sig at være effektive. Dog er der med det nuværende anbefalede skema nogle ulemper, såsom længden af behandlingen med miltefosin alene (8-12 uger), giftighed relateret til det; en høj dosis Ambisome® (total dosis på 20 mg/kg) givet hyppigt i 4 opdelte doser forårsager ofte bivirkninger (f.eks. pancytopæni, hypokalæmi, forhøjet kreatininniveau osv.). Der er også den potentielle risiko for udvikling af resistens med miltefosin som monoterapi. Ivermectin har i flere eksperimentelle studier vist sig at have en signifikant leishmanicid effekt ved højere doser uden signifikant giftighed og kan tilbyde kortere behandlingsvarighed og dermed forhindre længere indlæggelse.

   En anden mulig fordel er omkostningsreduktion. Disse principper kan anvendes på PKDL, hvor behovet for en ambulant behandling med et højtsikkert, effektivt og brugervenligt regime er endnu mere presserende, da patienterne føler sig ellers sunde, bortset fra udslættene.

3. Relevans: Denne undersøgelse har primært til formål at forbedre nuværende behandlingsmuligheder. Derudover vil dette være det første humane studie nogensinde i PKDL i forhold til Ivermectin, hvor resultatet vil blive beskrevet i kliniske, parasitologiske og immunologiske termer. I sidste ende vil denne undersøgelses resultater hjælpe National Kala-Azar Elimination Program (NKAEP) med at vedtage specifikke strategier for eliminering af PKDL-tilfælde.

Hypotese (hvis nogen): Oral ivermectin i flere doser er sikker og effektiv til behandling af PKDL-tilfælde.

Formål: At måle sikkerheden og effektiviteten af Ivermectin-monoterapi-regimet (60 mg oral fem på hinanden følgende dage, i tre på hinanden følgende måneder) til behandling af PKDL-patienter i Bangladesh.

Metoder: Dette vil være en ikke-kontrolleret, kvasi-eksperimentel, enkeltgruppe, proof of concept, interventionsundersøgelse for at vurdere sikkerheden og effektiviteten af oral Ivermectin-monoterapi (5 x 12 mg dagligt med en total dosis på 60 mg pr. måned i tre på hinanden følgende måneder, 180 mg i alt) til behandling af PKDL-patienter i Bangladesh. I denne undersøgelse vil vi vurdere, om oral ivermectin i de nævnte doser er effektiv til PKDL-behandling eller ej. Alle deltagere vil blive rekrutteret på SKKRC, Mymensingh med passende samtykke. Alle patienter vil blive fulgt op i 6 måneder efter behandling. Helbredelsesvurdering vil blive udført. Resultatmål/variabler: Sikkerheden og effektiviteten af Ivermectin til PKDL-behandling vil blive bestemt