Et fase 1-studie af Roxadustat i forsøgspersoner med forskellige grader af nyrefunktion

Inklusionskriterier:

Inklusionskriterier for alle fag:

• Forsøgspersonen har en kropsvægt på 45 til 160 kg inklusive.
• For forsøgspersoner med ESRD på CAPD eller APD skal kropsvægten registreres som den målte kropsvægt minus abdominal dialysevæske baseret på den sidste fyldning. For forsøgspersoner med ESRD på HD eller HDF vil kropsvægten efter dialyse blive registreret.

Specifikke inklusionskriterier for personer med normal nyrefunktion:

• Forsøgspersonen er en rask mand eller kvinde i alderen 40 til 75 år inklusive.
• Forsøgspersonen skal have en eGFR-værdi før dosis baseret på den forkortede MDRD-metode på mere end eller lig med 90 ml/min/1,73 m^2.

Specifikke inklusionskriterier for personer med alvorligt nedsat nyrefunktion:

• Forsøgsperson er en mandlig eller kvindelig person i alderen 18 til 75 år inklusive.
• Forsøgsperson skal have en eGFR-værdi før dosis baseret på den forkortede MDRD-metode [screening] på <30 ml/min/1,73 m^2 og ikke være i dialyse.

Specifikke inklusionskriterier for forsøgspersoner med ESRD på CAPD eller APD:

• Forsøgsperson er en mandlig eller kvindelig person i alderen 18 til 75 år inklusive.
• Forsøgspersonen er i CAPD- eller APD-behandling med samme dialysemetode i mindst 4 måneder før indlæggelse på den kliniske enhed.

Specifikke inklusionskriterier for forsøgspersoner med ESRD på HD eller HDF:

• Forsøgsperson er en mandlig eller kvindelig person i alderen 18 til 75 år inklusive.
• Forsøgspersonen er i HD- eller HDF-behandling med samme dialysemetode i mindst 4 måneder før indlæggelse på den kliniske afdeling og skal have dialysesessioner tre gange ugentligt.

Specifikke inklusionskriterier for forsøgspersoner med nedsat nyrefunktion, herunder alvorligt nedsat nyrefunktion og ESRD:

• Hvis en forsøgsperson behandles med korttidsvirkende ESA'er, accepterer forsøgspersonen at afbryde behandlingen i mindst 14 dage før indlæggelse.

Ekskluderingskriterier:

Eksklusionskriterier for alle fag:

• Forsøgspersonen har en kendt eller mistænkt overfølsomhed over for Roxadustat eller nogen komponenter (f.eks. laktose) i de anvendte formuleringer.
• Forsøgspersonen har en klinisk signifikant historie med allergiske tilstande (inklusive lægemiddelallergier eller anafylaktiske reaktioner, men eksklusive ubehandlede, asymptomatiske, sæsonbestemte allergier på tidspunktet for dosering).
• Forsøgspersonen har/havde febril sygdom eller symptomatisk, viral, bakteriel (inklusive øvre luftvejsinfektion) eller svampeinfektion (ikke-kutan) inden for 1 uge før indlæggelse på den kliniske afdeling.
• Forsøgspersonen har enhver klinisk signifikant abnormitet efter investigatorens gennemgang af den fysiske undersøgelse, elektrokardiogram (EKG) og kliniske undersøgelsesprotokol-definerede kliniske laboratorietest ved screening eller dag -2.
• Forsøgsperson har en historie med at ryge mere end 10 cigaretter (eller tilsvarende mængde tobak) om dagen inden for 3 måneder før indlæggelse på den kliniske enhed.
• Personen har tidligere drukket mere end 21 enheder (mandlige forsøgspersoner) eller mere end 14 enheder (kvindelige forsøgspersoner) alkohol om ugen (1 enhed = 10 g ren alkohol = 250 ml øl [5 %] eller 35 ml spiritus [ 35 %] eller 100 ml vin [12 %]) inden for 3 måneder før indlæggelse på den kliniske enhed.
• Forsøgspersonen bruger moderate eller stærke inducere af metabolisme (f.eks. barbiturater, rifampin) regelmæssigt i 1 måned forud for indlæggelse på den kliniske afdeling.
• Forsøgspersonen må ikke indtage grapefrugt (eller produkter, der indeholder grapefrugt, inklusive juice) eller appelsiner fra Sevilla (eller produkter, der indeholder Sevilla-appelsiner, inklusive juice) inden for 7 dage før indlæggelse på den kliniske afdeling.
• Forsøgspersonen bruger enhver form for misbrug inden for 3 måneder før indlæggelse på den kliniske enhed.
• Forsøgspersonen har en positiv serologisk test for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg), anti-hepatitis A-virus (immunoglobulin M [IgM]), anti-hepatitis C-virus, hepatitis B-kerneantistof eller anti-humant immundefektvirus (HIV) type 1 eller 2 [screening].
• Forsøgspersonen deltog i ethvert klinisk studie eller er blevet behandlet med ethvert forsøgslægemiddel inden for 28 dage (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længere), før screening.
• Forsøgspersonen har en hvilken som helst tilstand, der gør forsøgspersonen uegnet til klinisk undersøgelsesdeltagelse.
• Emnet er et sårbart emne (f.eks. emne, der holdes tilbageholdt).

Specifikke eksklusionskriterier for personer med normal nyrefunktion:

• Forsøgspersoner på over eller lig med 40 og < 65:

  • Forsøgspersonen har en gennemsnitlig puls < 45 eller >90 bpm; gennemsnitligt systolisk blodtryk <90 mmHg og >140 mmHg; gennemsnitligt diastolisk blodtryk <50 mmHg og >90 mmHg på dag -2. Målinger af vitale tegn taget i tre eksemplarer, efter at forsøgspersonen har hvilet i liggende stilling i 5 minutter; pulsen måles automatisk. Hvis middelpuls, systolisk blodtryk eller diastolisk blodtryk overstiger ovenstående grænser, kan der tages 1 yderligere triplikat [dag -2].

• Forsøgspersoner på over eller lig med 65 og under eller lig med 75:

  • Forsøgsperson har en gennemsnitlig puls <45 eller >90 bpm; gennemsnitligt systolisk blodtryk <90 mmHg og >160 mmHg; gennemsnitligt diastolisk blodtryk <50 mmHg og >100 mmHg på dag -2. Målinger af vitale tegn taget i tre eksemplarer, efter at forsøgspersonen har hvilet i liggende stilling i 5 minutter; pulsen måles automatisk. Hvis middelpuls, systolisk blodtryk eller diastolisk blodtryk overstiger ovenstående grænser, kan der tages 1 yderligere triplikat [dag -2].
• Forsøgspersonen har nogen historie eller tegn på nogen klinisk signifikant kardiovaskulær, gastrointestinal, endokrin, hæmatologisk, hepatisk, immunologisk, metabolisk, urologisk, pulmonal, neurologisk, psykiatrisk, dermatologisk, renal og/eller anden større sygdom eller malignitet.

• Forsøgspersoner på over eller lig med 40 og <65:

  • Forsøgspersonen har et gennemsnitligt korrigeret QT-interval ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) >430 ms (for mænd) og >450 ms (for kvinder) på dag 2. Hvis den gennemsnitlige QTcF overskrider grænserne ovenfor, kan 1 yderligere tredobbelt elektrokardiogram (EKG) udføres taget (dag -2).

• Forsøgspersoner på over eller lig med 65 og under eller lig med 75:

  • Forsøgspersonen har en gennemsnitlig QTcF >450 ms (for mænd) og >470 ms (for kvinder) på dag 2. Hvis den gennemsnitlige QTcF overskrider grænserne ovenfor, kan der tages 1 yderligere tredobbelt EKG (dag -2).
• Forsøgspersonen har en hvilken som helst af leverkemitestene (aspartataminotransferase [AST], alaninaminotransferase [ALT], alkalisk fosfatase [ALP], gamma-glutamyltransferase [GGT] og total bilirubin [TBL]) over 1,5 gange den øvre grænse for normal ( ULN) på dag -2. I et sådant tilfælde kan vurderingen gentages én gang [dag -2].
• Forsøgspersonen bruger enhver form for ordineret eller ikke-ordineret medicin (herunder vitaminer, calcium, magnesium og jerntilskud, natur- og naturlægemidler, f.eks. perikon) inden for 2 uger (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst) før indlæggelse på den kliniske enhed, bortset fra lejlighedsvis brug af paracetamol (op til 2 g pr. dag) og orale præventionsmidler eller hormonbehandling.

Specifikke eksklusionskriterier for forsøgspersoner med nedsat nyrefunktion (inklusive alvorligt nedsat nyrefunktion og ESRD):

• Forsøgsperson har en gennemsnitlig puls <45 eller >90 bpm; gennemsnitligt systolisk blodtryk <90 mmHg og >160 mmHg; gennemsnitligt diastolisk blodtryk <50 mmHg og >100 mmHg på dag -2. Målinger af vitale tegn, taget i tre eksemplarer efter forsøgspersonen har hvilet i liggende stilling i 5 minutter; pulsen måles automatisk. Hvis middelpuls, systolisk blodtryk eller diastolisk blodtryk overstiger ovenstående grænser, kan der tages 1 yderligere triplikat [dag -2].
• Forsøgspersonen har en historie med enhver klinisk signifikant sygdom (bortset fra nyresygdom og tilstande relateret til nyresygdommen, såsom stabil diabetes og stabil hypertension), medicinsk tilstand eller laboratorieabnormitet inden for 3 måneder før screening, som ville udelukke deltagelse i den kliniske undersøgelse.
• Forsøgspersonen har brugt immunsuppressive lægemidler eller lægemidler til behandling af maligniteter (inklusive kortikosteroider i doser >10 mg prednisolon dagligt eller tilsvarende) inden for 3 måneder før indlæggelse på den kliniske afdeling.
• Forsøgspersonen forventes at gennemgå en operation, der forventes at føre til betydeligt blodtab i løbet af den kliniske undersøgelsesperiode eller forventet koronar revaskularisering.

• Forsøgspersonen har en forventet brug af følgende forbudte medicin under behandlingen og/eller opfølgningen af ​​undersøgelsen:

  • Orale multivalente kationholdige lægemidler og mineraltilskud (f.eks. jern, calcium, magnesium, aluminium), anionbytterharpikser (f.eks. colestyramin), sucralfat eller magnesium- eller aluminiumholdige antacida, fosfatbindere og jernchelaterende midler er ikke tilladt fra 24 timer før til 48 timer efter dosering.
  • Korttidsvirkende intravenøs (IV) eller subkutan (SC) Erythropoiesis-stimulerende midler (ESA) er ikke tilladt inden for 2 uger før indlæggelse på den kliniske enhed indtil ESV.
  • Dapson i enhver dosismængde eller forventet kronisk brug af paracetamol >2 g/dag eller ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er), bortset fra lavdosis aspirin/acetylsalicylsyre, er ikke tilladt fra indlæggelse på den kliniske enhed indtil ESV.
• Forsøgspersonen har ikke været på en stabil dosis af samtidig medicin til behandling af samtidige kroniske tilstande i mindst 2 uger (eller 5 halveringstider af lægemidlet, alt efter hvad der er længst) før indlæggelse på den kliniske enhed (mindre dosisændringer er tilladt efter aftale med sponsor). Doser af statiner bør ikke overstige den maksimale daglige dosis ved indlæggelse på den kliniske afdeling. Rosuvastatin er ikke tilladt.
• Forsøgsperson, der har behov for eller sandsynligvis vil kræve ny samtidig medicin fra screeningstidspunktet og frem til ESV.
• Forsøgspersonen har brugt alle ikke-essentielle ordinerede og ikke-ordinerede lægemidler (inklusive vitaminer, natur- og naturlægemidler (f.eks. perikon) inden for 2 uger (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst) før indlæggelse på klinisk enhed.
• Forsøgspersonen har en gennemsnitlig QTcF >450 ms (for mænd) og >470 ms (for kvinder) på dag 2. Hvis den gennemsnitlige QTcF overskrider grænserne ovenfor, kan der tages 1 yderligere tredobbelt EKG (dag -2).
• Person, der har nyresygdom sekundært til malignitet.
• Forsøgsperson, som har en svingende eller hurtigt forværret nyrefunktion inden for 4 uger før indlæggelse på den kliniske afdeling, som indikeret ved stærkt varierende eller forværring af kliniske og/eller laboratoriemæssige tegn på nyreinsufficiens inden for screeningsperioden.
• Person med serumurinsyre >2 x ULN. I et sådant tilfælde kan vurderingen gentages én gang [dag -2].

• Person med en hvilken som helst af leverkemitestene (AST, ALT og TBL) uden for området som angivet nedenfor. I et sådant tilfælde kan vurderingen gentages én gang [dag -2].

  • ALT eller AST >3 x ULN
  • TBL >1,5 x ULN
• Forsøgspersonen har haft en tidligere organtransplantation (der ikke er blevet eksplanteret), eller forsøgspersonen er planlagt til organtransplantation.