Hjernebioenergetik ved Parkinsons sygdom og respons på gentagen oral UDCA-behandling

Formålet med denne undersøgelse er at forstå de bioenergetiske svækkelser, der ligger til grund for Parkinsons sygdom (PD) og evaluere behandlinger, der kan forbedre unormal mitokondriefunktion, der er til stede ved PD. Højfelt - 7 tesla (T) - magnetisk resonansspektroskopi (MRS) er i stand til non-invasivt at vurdere ændringer i hjernens energi og vil blive brugt til at evaluere de virkninger, som gentagne orale doser af mitokondrieforstærkeren ursodeoxycholsyre (UDCA) har på hjernebioenergetik afledt af MRS-målinger. Denne undersøgelse vil kombinere resultater opnået ved hjælp af MRS hjernescanninger sammen med perifere målinger af galdesyrer (f.eks. total UDCA). Denne forskning vil kræve mindst 2 besøg: baseline-evaluering og ca. 6 uger efter, at forsøgspersonerne har fået en stabil oral dosis i 4 uger. Deltagerne vil oplyse deres sygehistorie under det første besøg og gennemgå en fysisk undersøgelse og vurderingsskala hvert besøg (varighed: ~1 time) samt en hjerne-MR-scanning (1-1,5 time). Der vil blive udtaget blod ved begge besøg for at overvåge for bivirkninger samt for at vurdere ændringer i galdesyrer fra oralt administreret UDCA. Hvis der opnås yderligere finansiering, kan vi få tilføjet endnu et besøg mellem første og anden vurdering for at få yderligere blodmålinger og MRS-data.

Da der er omfattende dyre- og cellemodeldata, der understøtter begrundelsen for et terapeutisk forsøg med UDCA i PD, og ​​fordi MRS-metoder ikke-invasivt kan detektere ændringer i hjernekemi, foreslår vi en undersøgelse for at evaluere virkningerne af en 4-6 ugers høj -dosis oral UDCA på centrale (hjerne) og perifere mål (gennem henholdsvis MRS og blodmålinger) hos personer med PD og raske kontroller. Hypotesen og de specifikke mål er som følger:

Hypotese: Gentagen oral dosering af UDCA vil resultere i øgede ATP-niveauer i hjernen hos personer med Parkinsons sygdom (PD).

Specifikke mål:

1. Mål plasma-UDCA-niveauer hos personer med PD ved baseline og efter fire uger med gentagne høje doser af oral UDCA (50 mg/kg/dag).
2. Mål kortikal bioenergetisk profil og ATPase-aktivitet (som konstateret gennem MRS) hos dem med PD ved baseline og fire uger efter gentagne høje doser af oral UDCA (50 mg/kg/dag) samtidig med mål 1.

Sekundære mål:

1. Karakteriser oral UDCA-farmakokinetik
2. Udvikle en farmakokinetisk/farmakodynamisk model til at karakterisere forholdet mellem perifere målinger af UDCA (og associerede konjugater) og perifere målinger og/eller centrale (hjerne) bioenergetiske målinger.