Ivermectin für die Behandlung von PKDL umgewidmet

Hintergrund (kurz):

1. Belastung: Post-Kala-Azar-Dermale Leishmaniose (PKDL) folgt häufig der viszeralen Leishmaniose (VL), die durch Leishmania donovani verursacht wird. Sie ist durch Hautläsionen gekennzeichnet, in denen Parasiten identifiziert werden können, bei einem Patienten, der ansonsten vollständig von VL genesen ist oder einer L. donovani (LD)-Infektion ausgesetzt war. Sie tritt auf dem indischen Subkontinent (hauptsächlich Indien und Bangladesch) sowie in Afrika (hauptsächlich Sudan) auf. Es ist nun erwiesen, dass PKDL-Patienten eine wichtige Rolle bei der Übertragung des LD-Parasiten spielen, wobei chronische PKDL-Patienten in der Vergangenheit mit größeren VL-Ausbrüchen in Verbindung gebracht wurden. In einer Reihe von Querschnittsuntersuchungen zwischen 2002 und 2010 wurde die kumulative Inzidenz von PKDL in Bangladesch auf 17 % nach 5 Jahren geschätzt. Die meisten Patienten waren mit SSG behandelt worden (95 %); das durchschnittliche Intervall zwischen VL und PKDL betrug 19 Monate. Eine kürzlich durchgeführte Längsschnittstudie in Fulbaria (2015) mit 1918 VL-Patienten und aktiver Nachbeobachtung zeigte PKDL-Raten von 10,2 % nach 36 Monaten (durchschnittlich 17,6 Monate; Bereich 4-43 Monate) nach VL-Behandlung mit 6 x 5 mg/kg Ambisome® (Koert Ritmeijer, MSF, persönliche Mitteilung). Obwohl die VL-Fälle aufgrund umfangreicher Programme des NKEP rückläufig sind, nehmen die PKDL-Fälle zu, und das VL:PKDL-Verhältnis ist von 1:0,47 auf 1:1,21 von 2016 bis 2020 gestiegen. In dieser aktuellen Situation ist die Eliminierung von PKDL-Fällen von entscheidender Bedeutung für die aktuellen VL-Eliminierungsbemühungen in Bangladesch sowie auf dem indischen Subkontinent.

2. Wissenslücke: Derzeit gibt es keine zufriedenstellenden Behandlungen für irgendeine Form von PKDL. Verfügbare Behandlungen umfassen pentavalentes Antimon-Natriumstibogluconat (Pentostam, Stibonate), das seit den 1940er Jahren verwendet wird. Konventionelles Amphotericin B wurde in Indien über längere Zeiträume (60 Infusionen) eingesetzt, aber dies ist unpraktisch und erfordert eine sorgfältige klinische und biochemische Überwachung. Sowohl Miltefosin als auch Ambisome® als Monotherapie haben sich als wirksam erwiesen. Allerdings gibt es bei dem derzeit empfohlenen Schema einige Nachteile, wie die Länge der Behandlung mit Miltefosin allein (8-12 Wochen), die damit verbundene Toxizität; eine hohe Dosis Ambisome® (Gesamtdosis von 20 mg/kg), die häufig in 4 geteilten Dosierungen verabreicht wird, verursacht oft unerwünschte Ereignisse (z.B. Panzytopenie, Hypokaliämie, erhöhte Kreatininspiegel usw.). Es besteht auch das potenzielle Risiko der Resistenzentwicklung bei Miltefosin als Monotherapie. Ivermectin hat sich in mehreren experimentellen Studien in höheren Dosen als signifikant leishmanizid erwiesen, ohne signifikante Toxizität, und könnte eine kürzere Behandlungsdauer ermöglichen, wodurch längere Krankenhausaufenthalte verhindert werden.

   Ein weiterer möglicher Vorteil ist die Kostenreduzierung. Diese Prinzipien können auf PKDL angewendet werden, wo der Bedarf an einer ambulanten Behandlung mit einem sehr sicheren, wirksamen und benutzerfreundlichen Regime noch dringlicher ist, da die Patienten sich abgesehen von den Hautausschlägen ansonsten gesund fühlen.

3. Relevanz: Diese Studie zielt in erster Linie darauf ab, die derzeitigen Behandlungsoptionen zu verbessern. Darüber hinaus wird dies die erste Humanstudie überhaupt zu PKDL in Bezug auf Ivermectin sein, in der das Ergebnis in klinischer, parasitologischer und immunologischer Hinsicht beschrieben wird. Letztendlich werden die Ergebnisse dieser Studie dem Nationalen Kala-Azar-Eliminationsprogramm (NKAEP) helfen, spezifische Strategien zur Eliminierung von PKDL-Fällen zu übernehmen.

Hypothese (falls vorhanden): Orales Ivermectin in mehreren Dosen ist sicher und wirksam für die Behandlung von PKDL-Fällen.

Ziele: Messung der Sicherheit und Wirksamkeit des Ivermectin-Monotherapie-Regimes (60 mg oral an fünf aufeinanderfolgenden Tagen, für drei aufeinanderfolgende Monate) bei der Behandlung von PKDL-Patienten in Bangladesch.

Methoden: Dies wird eine nicht kontrollierte, quasi-experimentelle, Einzelgruppen-, Proof-of-Concept-, Interventionsstudie sein, um die Sicherheit und Wirksamkeit der oralen Ivermectin-Monotherapie (5 x 12 mg täglich mit einer Gesamtdosis von 60 mg pro Monat für drei aufeinanderfolgende Monate, insgesamt 180 mg) bei der Behandlung von PKDL-Patienten in Bangladesch zu bewerten. In dieser Studie werden wir bewerten, ob orales Ivermectin in den genannten Dosen für die PKDL-Behandlung wirksam ist oder nicht. Alle Teilnehmer werden am SKKRC, Mymensingh, mit entsprechender Einwilligung rekrutiert. Alle Patienten werden seit der Behandlung für 6 Monate nachbeobachtet. Eine Heilungsbewertung wird durchgeführt. Ergebnisparameter/Variablen: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ivermectin für die PKDL-Behandlung wird bestimmt.