Orale Cholera-Einzeldosis-Impfstoffstudie in Dhaka, Bangladesch (SCVB)

Hintergrund:

Cholera ist weltweit ein ernsthaftes Problem der öffentlichen Gesundheit. In letzter Zeit wurden in vielen Ländern, darunter Simbabwe, Haiti, Pakistan, Nepal, Guinea, Kuba, Kongo und Sierra Leone, beispiellose Ausbrüche beobachtet. Diese Cholera-Ausbrüche verursachen unangemessenes Leid mit hohen Sterblichkeits- und Morbiditätszahlen sowie wirtschaftliche und soziale Störungen. Bangladesch ist nach wie vor endemisch für Cholera, die alle zwei Jahre ihren Höhepunkt erreicht und bei Überschwemmungen und Wirbelstürmen weiter zunimmt. Sie betrifft alle Altersgruppen, obwohl die meisten Todesfälle bei Kindern auftreten. Daher bleibt die Impfung gegen Cholera ein wichtiges Instrument der öffentlichen Gesundheit zur Vorbeugung und Bekämpfung der Krankheit.

In den letzten zehn Jahren wurden beträchtliche Fortschritte bei der Entwicklung oraler Impfstoffe der neuen Generation gegen Cholera erzielt. Dukoral, ein abgetöteter Ganzzell-V. cholerae O1 mit rekombinanter B-Untereinheit (rBS-WC), war der erste, der international zugelassen wurde, und war hauptsächlich in entwickelten Ländern als Reiseimpfstoff erhältlich. Dieser Impfstoff ist in über 50 Ländern zugelassen, darunter Bangladesch. Die WHO empfiehlt Dukoral jetzt sowohl für endemische als auch für epidemische Cholera. Zwei Nachteile schränken jedoch die breitere Anwendung von Dukoral ein. Erstens ist der aktuelle Preis hoch. Zweitens muss Dukoral mit einem Puffer verabreicht werden, was den groß angelegten Einsatz erschwert.

Der Shanchol-Impfstoff ist in Indien zugelassen und wurde 2011 von der WHO präqualifiziert. Die Technologie für die Impfstoffherstellung wurde von IVI an Shantha Biotechnics in Indien (jetzt im Besitz von Sanofi) übertragen. Eine große doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase-III-Studie von NICED und IVI hat die Wirksamkeit des von Shantha hergestellten Impfstoffs bei der Vorbeugung von Cholera-Durchfall bei 70.000 Menschen in Kalkutta untersucht. Eine Analyse der Phase-III-Studie nach drei Jahren kam zu dem Schluss, dass der Impfstoff zu 66 % wirksam war. Zu den Vorteilen des Shanchol™-Impfstoffs gehören, dass seine Kosten geringer sind und keine Verabreichung mit Puffer erforderlich ist, wodurch er für die Verwendung in Massenimpfprogrammen in ressourcenarmen Umgebungen praktikabler wird.

Die aktuellen Mehrfachdosispläne für Dukoral und Shanchol™ haben die Anwendung des oralen Cholera-Impfstoffs auf Situationen beschränkt, in denen sie am dringendsten benötigt werden. Die zweimalige Verabreichung eines Impfstoffs an dieselben Personen wirft Schwierigkeiten bei der Kontrolle der Cholera sowohl in endemischen als auch in epidemischen Umgebungen auf. In einer Studie, die in einem von Cholera endemischen Gebiet in Kalkutta, Indien, durchgeführt wurde, wurde festgestellt, dass Shanchol™ selbst nach einer Einzeldosis signifikante vibriozide Reaktionen auslöst ist nicht dazu bestimmt, das empfohlene 2-Dosen-Schema in endemischen Gebieten zu ersetzen. Dies ist nützlich für Epidemien und Ausbrüche.

Studienpopulation:

Mirpur wurde für diese Studie ausgewählt. Mirpur ist ein Teil der Metropolregion Dhaka mit einer geschätzten Bevölkerung von über 2,5 Millionen Menschen. In dem Gebiet leben verschiedene sozioökonomische Gruppen von Gemeinschaften. Die icddr,b-Krankenhäuser behandeln mehr Patienten aus Mirpur als aus jedem anderen Teil von Dhaka. Wir haben aus 16 Bezirken 9 Bezirke in Mirpur (7-13, 15 und 41) für die Studie ausgewählt. Die Auswahl basiert auf der hohen Zahl von Cholera-Patienten aus diesen Stationen, die in den letzten Jahren die icddr,b-Krankenhäuser besuchten. Bevor wir mit der Studie beginnen, werden wir eine Zählung dieser Stationen mit hoher Cholera-Inzidenz in Mirpur in Auftrag geben. Das Volkszählungsteam wird eine Datenbank für geografische Informationssysteme (GIS) erstellen, indem es Gebäude und andere Strukturen in den Zielbezirken mithilfe von Satellitenbildern digitalisiert. Die digitalisierten Gebäude und Bauwerke werden für die Bodenverifizierung verifiziert. Das Volkszählungsteam wird jedes Gebäude besuchen und feststellen, ob Menschen in dem Gebäude leben oder nicht. Basierend auf dieser Umfrage wird das Team beurteilen, ob die in den einzelnen Gebäuden/Strukturen lebenden Personen eine Gruppe mit hohem Risiko darstellen oder nicht. Das Volkszählungsteam wird dann die mündliche Zustimmung des Befragten und andere Informationen über den Haushalt einholen. Wir führen eine De-jure-Volkszählung durch und zählen 324.178 Hochrisikobewohner aus den Zielbezirken auf.

Erhebung der Studienpopulation:

Bei der Volkszählung wird ein papierloses Datenerfassungssystem verwendet, und nachfolgende Volkszählungsaktualisierungen werden auch alle zwei Jahre mit tragbaren Geräten, einem Samsung-Tab ("TAB"), durchgeführt. Die demografische Überwachung wird von Gesundheitspersonal der Gemeinde durchgeführt, um die Bevölkerung über wichtige demografische Ereignisse wie Geburten, Todesfälle, interne und externe Migrationen auf dem Laufenden zu halten.

Name und Beschreibung der Studienagenten:

1. Bivalenter oraler abgetöteter Choleraimpfstoff: Jede Dosis dieses Impfstoffs enthält V. cholerae O1 Inaba El Tor Stamm Phil 6973 Formalin tötete 600 ELISA-Einheiten (EU) Lipopolysaccharid (LPS) V. cholerae O1 Ogawa classic Stamm Cairo 50 Hitze tötete 300 EU LPS V. cholerae O1 Ogawa klassischer Stamm Cairo 50 Formalin tötete 300 EU LPS V. cholerae O1 Inaba klassischer Stamm Cairo 48 Hitze tötete 300 EU LPS V. cholerae O139 Stamm 4260B Formalin tötete 600 EU LPS
2. Nicht biologisches Placebo: Die Zusammensetzung des Placebos ist wie folgt:

Inhaltsstoffe Pro 1,5-ml-Dosis Stärke: 60 mg Ponceau 4R-Farbstoff: 0,019 mg Brillantblau: 0,003 mg Tetrazin-Farbstoff: 0,02 mg Xanthangummi: 3 mg Konservierungsmittel: 0,002 % (w/v) Thiomersal (entspricht 0,03 mg pro 1,5 ml) Wasser : Bis zu 1,5 ml

Verabreichung von Impfstoff oder Placebo:

Das von den Teilnehmern zu erhaltende Mittel wird durch die Randomisierungsnummer auf dem Fläschchen bestimmt. Die Fläschchen werden fortlaufend nummeriert, aber individuell in den Impfstoff- oder Placebo-Arm randomisiert. Nachdem das Fläschchen ordentlich geschüttelt wurde, wird es geöffnet und dem Teilnehmer ausgehändigt. Der Inhalt wird vom Empfänger in den Mund gegossen, gefolgt von der Aufnahme einer kleinen Menge Wasser.

Aktualisierung der Volkszählung:

Die Erhebung in der Studienpopulation wird alle sechs Monate nach Intervention mit den Studienagenten aktualisiert.

Krankheitsüberwachung:

Alle Patienten aus dem Studiengebiet, die wegen Durchfall zur Behandlung im Krankenhaus vorstellig werden, werden in die routinemäßige Krankenhausüberwachung aufgenommen Studiengebiet Mirpur (Stationen 7-13, 15 und 41). Klinisches Personal in jedem der beiden Krankenhäuser und anderen Einrichtungen wird jeden Patienten im Triage-Bereich des Krankenhauses untersuchen und die Behandlung gemäß dem Routineverfahren durchführen.

Immunologische Assays mit Blutproben von Studienteilnehmern:

Blut: Immunologische Analysen werden in einer kleinen Untergruppe (334 Teilnehmer) von Teilnehmern durchgeführt. Um die unblockierte eindeutige Nummerncodierung zu berücksichtigen, planen wir die Aufnahme von 500 Teilnehmern (unter 5 Jahren, 5 bis unter 15 Jahren und 15 Jahren oder älter; um mindestens 108 in jeder Altersgruppe zu erhalten) von den Impfstellen. Venöses Blut (2–5 ml) wird diesen Teilnehmern vor der Immunisierung und 14 Tage nach Einnahme des Studienmittels entnommen.

Aktive Nachverfolgung zur Sicherheit:

Aus den Studienteilnehmern werden wir nach mündlicher Zustimmung zielgerichtet 6.000 Teilnehmer auswählen. Diese 6.000 Teilnehmer werden für einen Zeitraum von 28 Tagen nach der Verabreichung des Studienmittels einmal alle zwei Wochen hinsichtlich der Sicherheitsergebnisse aktiv nachbeobachtet.

Primäre Analyse nach 6 Monaten Follow-up:

Die Primäranalyse wird 6 Monate nach der Verabreichung geplant.

Analyse nach 6, 12, 18 und 24 Monaten Nachbeobachtung:

Die Primäranalyse ist nach 6 Monaten durchzuführen. Die folgenden verfügbaren Zeitpunkte (12, 18 und/oder 24 Monate) gelten für sekundäre Analysepunkte.

Überwachung für 24 Monate Die Überwachung wird bis zum Abschluss der 2-jährigen Nachbeobachtung fortgesetzt. Die Verblindung wird bis zum Ende des Nachbeobachtungszeitraums aufrechterhalten. Die Analyse zum 2-Jahres-Follow-up-Punkt wird weiterhin verblindet durchgeführt.

Mündliche Autopsie:

Wir werden in unserem Untersuchungsgebiet eine „verbale Autopsie“ durchführen, bei der Todesfälle durch eine Haushaltsdurchsuchung durch Hausbesuche identifiziert werden, die von Studienpersonal durchgeführt werden. Wir werden zwei Fragebögen für die mündliche Autopsie verwenden, einen für Kinder im Alter von 1 bis 14 Jahren und den anderen für Personen ab 15 Jahren. Nach der Identifizierung besucht ein ausgebildeter Arzt die Wohnungen der Verstorbenen, um eine mündliche Autopsie durchzuführen.

Schwangerschaftsergebnisstudie:

Der Schwangerschaftsstatus bei verheirateten Frauen wird mindestens zwei Monate nach der Impfung durch Hausbesuche von geschultem Außendienstpersonal festgestellt. Diejenigen, deren Schwangerschaft zu diesem Zeitpunkt bestätigt wird, werden nach 6 Monaten sowie mit weiteren monatlichen Besuchen nachverfolgt, um den Schwangerschaftsausgang nach der Entbindung festzustellen. Nach Einholung der Einwilligung für diese Besuche wird ein Fragebogen zur Schwangerschaftsnachsorge verwendet