Auswirkungen einer frühen Vitamin-A-Ergänzung auf das Risiko einer Frühgeborenen-Retinopathie bei extrem frühgeborenen Säuglingen

Frühgeborenen-Retinopathie (ROP) ist eine häufige neovaskuläre Erkrankung der Netzhaut und Hauptursache für Sehbehinderung oder Erblindung, trotz der derzeitigen Behandlung von ROP im Spätstadium. Da die Sehstörungen nach der Behandlung oft schlecht sind, fehlt es noch an einer vorbeugenden Therapie der ROP. Obwohl ROP eine multifaktorielle Erkrankung ist, wurde die veränderte Regulation des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) und des insulinähnlichen Wachstumsfaktors (IGF-1) mit der Pathogenese von ROP in Verbindung gebracht. Der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF) ist ein Hypoxie-induzierbares Zytokin und ein Mitogen der vaskulären Endothelzellen. Wenn VEGF unterdrückt wird, wird das normale Gefäßwachstum gehemmt, aber wenn es im Überschuss vorhanden ist, wird eine retinale Neovaskularisation ausgelöst. Dies weist darauf hin, dass VEGF ein kritischer Faktor bei der retinalen Neovaskularisation ist. Die Hemmung von VEGF in der neovaskulären Phase könnte eine destruktive Neovaskularisation verhindern. Die Wahl eines Eingriffs zur Hemmung von VEGF sollte jedoch sehr sorgfältig abgewogen werden, da VEGF auch die normale physiologische Entwicklung von Blutgefäßen in vielen Geweben fördert. Darüber hinaus kann diese Intervention bei allen Frühgeborenen angewendet werden, wenn die möglichen Nebenwirkungen nahezu minimal sind.

Vitamin A ist einer der wichtigsten Mikronährstoffe für die Gesundheit von Kindern. Die Supplementierung von Neugeborenen mit Vitamin A innerhalb der ersten 2 Lebenstage reduzierte die Säuglingssterblichkeit um fast 25 %, wobei der größte Nutzen für diejenigen mit niedrigem Geburtsgewicht erzielt wurde. Vitamin A wurde in dieser Patientengruppe prophylaktisch bei chronischen Lungenerkrankungen in hohen Dosen eingesetzt, und es liegen keine Berichte über signifikante Nebenwirkungen vor. Es wird vermutet, dass Vitamin A-Retinoide und ihr aktiver Metabolit Retinsäure (RA) eine hochpotente antiangiogene Aktivität haben, indem sie die VEGF-Expression hemmen. Vitamin A (Retinol) wird in den Zellen in Retinsäure umgewandelt. Die Bedeutung der Vitamin-A-Verabreichung wurde jedoch unseres Wissens bei einem experimentellen ROP-Säugling nicht untersucht. Das Ziel dieser Studie war es, die präventive Wirkung von Vitamin A auf ROP zu demonstrieren.

Methoden

Diese prospektive, multizentrische, randomisierte Studie wurde von August 2015 bis März 2017 auf Neugeborenen-Intensivstationen in China durchgeführt. Diese Studie wurde von der Ethikkommission für Biowissenschaften der Universität Zhengzhou und den lokalen Forschungsethikkommissionen der teilnehmenden Zentren genehmigt. Bei der Aufnahme eines Säuglings auf der neonatologischen Intensivstation wurde von beiden Elternteilen eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt.

Patientenpopulation

Die für die Studie geeigneten Patienten waren extrem frühgeborene Säuglinge, die im Gestationsalter auf der neonatologischen Intensivstation aufgenommen wurden

Randomisierung

Die Probanden wurden basierend auf einem computergenerierten Randomisierungsplan der oralen Vitamin-A-Gruppe oder der Placebo-Gruppe zugeteilt. Das Zuordnungsverhältnis war 1:1, wobei variable Blockgrößen verwendet wurden. Die Randomisierung in die Gruppe mit oral verabreichtem Vitamin A oder die Placebo-Gruppe erfolgte durch zufällige Nummernzuweisungssequenz, nachdem die Reihenfolge der Aufnahme auf der neonatologischen Intensivstation sichergestellt war, und innerhalb von 30 Minuten nach Erhalt der schriftlichen Einwilligung nach Aufklärung.

Verabreichung von Vitamin A

Die Probanden erhalten die Tagesdosis von 1500 IE/Tag in Tropfenform zusätzlich zu ihrer enteralen Ernährung, sobald die minimale Ernährung eingeführt wird. Allen extrem frühgeborenen Säuglingen wird während der parenteralen Ernährung bis zur vollständigen enteralen Ernährung eine Basisverabreichung eines intravenösen Multivitaminpräparats (1 ml/kg/Tag, mit Vitamin A 230 IE/kg/Tag) bereitgestellt.

Datensammlung

Alle Vitalfunktionen, einschließlich Blutdruck, Herzfrequenz, Sauerstoffsättigung, Beatmungseinstellungen und arterielle Blutgase, wurden sowohl vor als auch während der mechanischen Beatmung überwacht. Die primären Endpunkte waren Mortalität und Inzidenz von BPD, bestimmt durch einen Sauerstoffreduktionstest im Alter von 36 Wochen nach der Menstruation, und weiter nach Schweregrad eingestuft, wobei Kriterien verwendet wurden, die vom National Institute of Child Health and Human Development angepasst wurden. Leichte BPD wurde als Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff definiert

Sekundäre Endpunkte waren Beatmungstage, Krankenhausaufenthalt, Surfactantbedarf und das Auftreten einer Retinopathie im Frühgeburtlichkeitsstadium 2 oder höher, Lungenblutung, offener Ductus arteriosus, nekrotisierende Enterokolitis oder Pneumothorax. Die Ärzte waren während der gesamten Studie bezüglich der Gruppenzuteilung blind.

Statistische Analysen

Die minimale Stichprobengröße von 127 in jeder Gruppe (insgesamt 254) wurde basierend auf einer erwarteten ROP-Inzidenz (einschließlich leichter, Typ-1- und Typ-2-ROP) in der Kontrollgruppe von 62 %, einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 0,05, geschätzt. und eine Wahrscheinlichkeit von 80 %, eine relative Abnahme der Häufigkeit um 30 % zu erkennen. Die Analysen erfolgten nach dem Intention-to-treat-Prinzip, wobei alle Bewertbaren einbezogen wurden.

Alle Analysen wurden mit Statistiksoftware (SPSS 17.0, SPSS Chicago, Illinois) durchgeführt. Quantitative Daten werden als Mittelwert ± Standardabweichung ausgedrückt. Eingangsdaten und Ergebnisunterschiede wurden mit dem t-Test und dem exakten Fisher-Test verglichen. Untergruppen-Interaktionsanalysen wurden auf der Grundlage von Geschlecht, Geburtsgewicht, Einzel- oder Mehrlingsgeburten, pränataler Steroid- oder postnataler Surfactant-Behandlung und Intubationszeit für die mechanische Beatmung durchgeführt. Alle statistischen Subgruppenanalysen wurden mit dem Breslow-Day-Test auf Interaktion ausgewertet. Mit dem Kappa-Test wurde überprüft, ob die Ergebnisse zwischen den beiden Zentren konsistent waren. Das statistische Signifikanzniveau wurde auf P festgelegt