Prognostischer Nutzen der Bildgebung und biologischen Signaturen beim Nasopharynxkarzinom

1. Hintergrund:

   Das Nasopharynxkarzinom (NPC) unterscheidet sich von anderen bösartigen Kopf-Hals-Tumoren hinsichtlich Epidemiologie, Pathologie und Behandlungsergebnis. NPC hat eine gute lokale Tumorkontrollrate, aber eine höhere Inzidenz von Fernmetastasen im Vergleich zu Plattenepithelkarzinomen anderer Regionen des Kopfes und Halses. Daher wird es normalerweise als eigenständige Studiengruppe betrachtet.

   Ein gutes prognostisches Modell für die Entwicklung eines Fernversagens bei NPC-Patienten fehlt noch. Es ist allgemein bekannt, dass Genome des Epstein-Barr-Virus (EBV) in fast jeder NPC-Tumorzelle vorhanden sind, unabhängig von histologischer Differenzierung und geografischer Verteilung. Daher wurden verschiedene von EBV stammende/verwandte Faktoren als NPC-Tumormarker verwendet, einschließlich EBV-spezifischem viralem Capsid-Antigen (VCA)-IgA und zellfreier EBV-DNA. Die Messung der zellfreien EBV-DNA-Last hat sich bereits als guter prognostischer Indikator vor der Behandlung erwiesen. Ein weiteres wichtiges Merkmal von NPC ist, dass die Tumore durch eine starke Infiltration nichtmaligner Lymphozyten gekennzeichnet sind und eine wichtige Rolle bei der Tumorgenese spielen könnten; und Cytokine und Chemokine können die Schlüsselmediatoren dieser Wechselwirkung darstellen. In den letzten Jahren sind auch überzeugende Beweise aufgetaucht, die darauf hindeuten, dass Zytokine und Chemokine eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Prozessen spielen, die für die Tumorprogression entscheidend sind, wie z. B. Proliferation und Metastasierung.

   Über Blut-Biomarker hinaus könnte der Standard-Uptake-Wert (SUV) aus der FDG-PET ein Behandlungsversagen bei NPC-Patienten vorhersagen. Andererseits hat sich der scheinbare Diffusionskoeffizient (ADC) aus der diffusionsgewichteten MRT (DWI) als wichtiger prognostischer Marker bei Krebspatienten, einschließlich Kopf- und Halskrebs, erwiesen.

2. Ziel:

   Untersuchung der Rolle von Bildgebung und Blutbiomarkern bei der Vorhersage von Fernversagen, Rezidiven und Überleben bei NPC-Patienten.

3. Studiendesign:

Studienteilnehmer:

Patienten mit einer histologischen Diagnose eines primären M0-NPC wurden als geeignet erachtet. Alle Studienteilnehmer erhielten sowohl 18F-FDG-PET/CT als auch Kopf-Hals-MRT-Bildgebung vor der Behandlung, während der Strahlentherapie und 3 Monate nach der endgültigen Behandlung. Die Blutprobe wurde am selben Tag des PET/CT-Scans entnommen.

18F-FDG PET/CT: Die Studienteilnehmer wurden angewiesen, vor der PET-Studie sechs Stunden lang zu fasten. FDG (370–444 MBq) wurde intravenös verabreicht. Für CT-Scans wurde kein intravenöses Kontrastmittel verabreicht. Die Teilnehmer wurden von Kopf bis Mitte des Oberschenkels gescannt. PET- und CT-Bilder wurden nacheinander 50 bis 70 Minuten nach der Injektion von 18F-FDG aufgenommen. Vor der PET-Erfassung wurde unter Verwendung der Dosisreduktionssoftware des Herstellers ein standardmäßiger spiralförmiger CT-Scan vom Kopf bis zu den proximalen Oberschenkeln erfasst. Die PET-Bilder wurden unter Verwendung der CT-Daten zur Schwächungskorrektur und eines iterativen Rekonstruktionsalgorithmus zur Maximierung der Erwartung geordneter Teilmengen rekonstruiert.

MRT:

MRT wurde bei 3 Tesla durchgeführt (MAGNETOM® Trio mit Tim; Siemens Medical Solutions, Bonn, Deutschland). Ein dediziertes MRT der Kopf-Hals-Region wurde in der axialen Projektion mit T1-gewichteter Turbospin-Echo (TSE)-Sequenz und anschließend mit T2-gewichteten TSE-Sequenzen mit Fettsättigung erhalten. Nach intravenöser Gabe von Gadopentetat-Dimeglumin (Magnevist; Schering, Berlin, Deutschland) mit 3 ml/sec und einer Dosis von 0,1 mmol/kg wurde eine MRT der Kopf-Hals-Region unter Verwendung einer fettgesättigten T1-gewichteten TSE-Sequenz in der durchgeführt axiale und koronale Ebenen. DWI wurde unter Verwendung von Single-Shot-Spin-Echo-Echo-Planar-Bildgebung mit einem modifizierten Stejskal-Tanner-Diffusionsgradienten-Pulsschema erfasst.

Entnahme und Lagerung von Blutplasma:

Zehn-Milliliter-Proben von peripherem Blut wurden den Probanden unter Anwendung standardisierter Aderlassverfahren entnommen und zur Plasmaisolierung in ein EDTA-Röhrchen gesammelt. Blutproben wurden bei 2000 xg zentrifugiert. Das Plasma wurde sofort aliquotiert, in einfache Polypropylenröhrchen überführt und in einem speziellen Gefrierschrank bei –80°C gelagert. Für jede Plasmaprobe war nicht mehr als ein Gefrier-Tau-Zyklus erlaubt.

Statistische Analyse:

Rezidivfreies Überleben (RFS) und Gesamtüberleben (OS) dienten als Hauptzielparameter. RFS wurde definiert als die Zeit zwischen dem Ende der Behandlung und dem Datum des Rezidivs (Tumorrezidiv oder Tod) oder zensiert zum Datum der letzten Nachuntersuchung. Das störungsfreie Fernüberleben wurde ebenfalls vom Datum der Diagnose bis zum Datum dokumentierter Fernrezidive berechnet oder zum letzten Nachsorgedatum zensiert. Das OS wurde vom Datum der Diagnose bis zum Todesdatum oder Zensur zum Datum der letzten Nachuntersuchung für überlebende Studienteilnehmer berechnet. Die Cutoff-Werte für die klinischen Variablen, Blutbiomarker und bildgebenden Parameter in der Überlebensanalyse wurden mit dem Log-Rank-Test basierend auf den in der gesamten Studienkohorte beobachteten RFS- und OS-Raten bestimmt. Überlebenskurven wurden unter Verwendung der Kaplan-Meier-Methode aufgetragen. Die Wirkung jeder einzelnen Variablen wurde zunächst mittels univariater Analyse evaluiert. Cox-Regressionsmodelle wurden verwendet, um die Prädiktoren für das Überleben zu identifizieren. Zweiseitige P-Werte < 0,05 wurden als statistisch signifikant angesehen.