Eine Studie zu MabThera (Rituximab) in Kombination mit Methotrexat bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die auf Anti-TNF-Therapien unzureichend angesprochen haben.

Experimental: Rituximab, Methotrexat

Die Teilnehmer erhielten Rituximab 1000 Milligramm (mg) intravenös (IV) an Tag 1 und Tag 15. Die Teilnehmer erhielten außerdem 100 mg Methylprednisolon i.v. 30 Minuten vor der Infusion von Rituximab. Die Teilnehmer erhielten außerdem Methotrexat (MTX) 10 bis 25 Milligramm pro Woche (mg/Woche), oral (PO) oder parenteral, und Folat größer oder gleich (≥) 5 mg/Woche, PO, Folat größer oder gleich ( ≥) 5 mg/Woche, PO, entweder als Einzeldosis oder als aufgeteilte Tagesdosen von Tag 1 bis Woche 24. Die Teilnehmer erhielten vom ersten Tag bis zur 24. Woche außerdem Prednison in einer Dosis von weniger als oder gleich (≤) 10 Milligramm pro Tag (mg/Tag), PO, ODER gleichwertiges Kortikosteroid, ODER nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAIDs), PO. Berechtigte Teilnehmer, die den ersten 24-wöchigen Kurs abgeschlossen hatten, wurden in einen zweiten Kurs aufgenommen.

Arzneimittel: Rituximab

1000 mg i.v. an den Tagen 1 und 15

Andere Namen:

• Rituxan
• MabThera

Arzneimittel: Methotrexat

10 bis 25 mg/Woche p.o. oder parenteral von Tag 1 bis Woche 24

Arzneimittel: Kortikosteroid oder NSAID

≤10 mg/Tag Prednison p.o. oder gleichwertiges Kortikosteroid oder NSAIDs p.o. von Tag 1 bis Woche 24

Nahrungsergänzungsmittel: Folat

≥5 mg/Woche, einmal täglich oder zweimal täglich. von Tag 1 bis Woche 24

Prozentsatz der Teilnehmer mit einer 20-prozentigen (%) Verbesserungskriterien-Reaktion (ACR20) des American College of Rheumatology in Woche 24

ACR20-Reaktion: ≥20 % Verbesserung der Anzahl empfindlicher Gelenke; ≥20 % Verbesserung der Anzahl geschwollener Gelenke; und ≥20 % Verbesserung bei mindestens 3 der 5 verbleibenden ACR-Kernmaße: Beurteilung der Schmerzen durch den Patienten; Globale Patientenbewertung der Krankheitsaktivität (PtGA); Physician Global Assessment of Disease Activity (PGA); selbsteingeschätzte Behinderung (Behinderungsindex des Health Assessment Questionnaire [HAQ-DI]); und entweder C-reaktives Protein (CRP) oder Erythrozytensedimentationsrate (ESR).

Prozentsatz der Teilnehmer mit einer Reaktion von 50 % auf die Verbesserungskriterien des American College of Rheumatology (ACR50) in Woche 24

ACR50-Reaktion: ≥50 % Verbesserung der Anzahl empfindlicher Gelenke; ≥50 % Verbesserung der Anzahl geschwollener Gelenke; und ≥50 % Verbesserung bei mindestens 3 der 5 verbleibenden ACR-Kernmaße: Beurteilung der Schmerzen durch den Patienten; PtGA; PGA; selbsteingeschätzte Behinderung (HAQ-DI); und entweder CRP oder ESR.

Prozentsatz der Teilnehmer mit einer Reaktion von 70 % auf die Verbesserungskriterien des American College of Rheumatology (ACR70) in Woche 24

ACR70-Reaktion: ≥70 % Verbesserung der Anzahl empfindlicher Gelenke; ≥70 % Verbesserung der Anzahl geschwollener Gelenke; und ≥70 % Verbesserung bei mindestens 3 der 5 verbleibenden ACR-Kernmaße: Beurteilung der Schmerzen durch den Patienten; PtGA; PGA; selbsteingeschätzte Behinderung (HAQ-DI); und entweder CRP oder ESR.

Krankheitsaktivitäts-Score basierend auf der 28-Gelenk-Zählung (DAS-28)

DAS28 wurde aus der Anzahl der geschwollenen und empfindlichen Gelenke unter Verwendung der 28-Gelenk-Anzahl, der ESR (Millimeter pro Stunde [mm/h]) und des PtGA der Krankheitsaktivität mit transformierten Werten im Bereich von 0 bis 10 berechnet; Höhere Werte deuteten auf eine stärkere Beeinträchtigung aufgrund der Krankheitsaktivität hin. DAS28 ≤3,2 entspricht (=) geringer Krankheitsaktivität, DAS28 größer als (>)3,2 bis 5,1 = mäßige bis hohe Krankheitsaktivität.

Prozentsatz der Teilnehmer mit einer Änderung des DAS-28 von BL bis Woche 24 von ≥1,2

DAS28 wurde aus der Anzahl der geschwollenen und druckschmerzhaften Gelenke unter Verwendung der 28-Gelenk-Anzahl, der ESR (mm/h) und der PtGA der Krankheitsaktivität mit transformierten Werten im Bereich von 0 bis 10 berechnet; Höhere Werte deuteten auf eine stärkere Beeinträchtigung aufgrund der Krankheitsaktivität hin.

Prozentsatz der Teilnehmer mit DAS-Antwort nach Kategorie der European League Against Rheumatism (EULAR) in Woche 24

Der Prozentsatz der Teilnehmer, die gemäß den EULAR-Antwortkriterien in Woche 24 als gut, mäßig oder nicht antwortend eingestuft wurden. Teilnehmer wurden als gut ansprechend eingestuft, wenn die Intensität ihrer Symptome im Bereich „geringe Krankheitsaktivität (DAS28 weniger als [<]3,2)“ lag. Kategorie nach der Behandlung, und ihre Symptome gingen signifikant auf >1,2 zurück. Teilnehmer wurden als mäßig ansprechend eingestuft, wenn die Intensität ihrer Symptome nach der Behandlung in der Kategorie „mäßige oder hohe Krankheitsaktivität (DAS28 > 3,2)“ lag und die Symptome signifikant auf > 1,2 abnahmen; oder wenn die Intensität ihrer Symptome in der Kategorie „geringe oder mäßige Krankheitsaktivität (DAS28 <5,1)“ lag und sich der DAS28-Score um mehr als 0,6 oder 1,2 oder weniger veränderte. Teilnehmer wurden als Non-Responder eingestuft, wenn sie nicht in die Kategorien „gut“ oder „mäßig“ fielen.

Anzahl geschwollener Gelenke (SJC)

Die Anzahl der geschwollenen Gelenke wurde durch Untersuchung von 66 Gelenken (beurteilt durch Drücken und Abtasten während der körperlichen Untersuchung) und Feststellung, wann eine Schwellung vorlag, bestimmt. Die Anzahl der geschwollenen Gelenke wurde bei jedem Besuch auf dem Gelenkbeurteilungsbogen als geschwollen oder nicht geschwollen vermerkt.

Tender Joint Count (TJC)

Die Anzahl der empfindlichen Gelenke wurde durch Untersuchung von 68 Gelenken (beurteilt durch Drücken und Abtasten während der körperlichen Untersuchung) und Feststellung, wann eine Schwellung vorlag, bestimmt. Die Anzahl der zarten Verbindungen wurde bei jedem Besuch auf dem gemeinsamen Bewertungsformular als entweder „ausschreibungsfähig“ oder „nicht ausschreibungsfähig“ vermerkt.

Globale Patientenbewertung der Krankheitsaktivität (VAS)

Der mittlere Score der Symptome rheumatoider Arthritis (RA) in Woche 0 (Ausgangswert) und die Veränderung von Woche 0 zu Woche 24 und 48, bewertet von den Teilnehmern mithilfe eines horizontalen 100-mm-VAS, wobei der linke Endpunkt „Keine Krankheitsaktivität“ anzeigte. (kein Symptom oder kein RA-Symptom) und der rechte Endpunkt zeigte „Maximale Krankheitsaktivität“ (maximale RA-Aktivität) an. Eine negative Veränderung gegenüber dem Ausgangswert deutete auf eine Verbesserung hin.

Globale Beurteilung der Krankheitsaktivität durch Ärzte (VAS)

Der mittlere Score der RA-Symptome in Woche 0 und die Veränderung von Woche 0 (Ausgangswert) zu Woche 24 und 48, wie von Forschern unter Verwendung eines 100-mm-Horizontal-VAS beurteilt, wobei der linke Endpunkt „Keine Krankheitsaktivität“ (kein Symptom) anzeigte oder kein RA-Symptom) und der rechte Endpunkt zeigte „Maximale Krankheitsaktivität“ (maximale RA-Aktivität) an. Eine negative Veränderung gegenüber dem Ausgangswert deutete auf eine Verbesserung hin.

Patientenbeurteilung von Schmerzen (VAS)

Der mittlere Schmerzwert in Woche 0 (Grundlinie) und die Veränderung von Woche 0 zu Woche 24 und 48, wie von den Teilnehmern anhand eines horizontalen 100-mm-VAS beurteilt, wobei der linke Endpunkt „Keine Schmerzen“ und der rechte Endpunkt „Keine Schmerzen“ anzeigte. Unerträglicher Schmerz.“ Eine negative Änderung zeigte eine Verbesserung an.

C-reaktives Protein (CRP)-Spiegel

Der mittlere CRP-Spiegel in Milligramm pro Liter (mg/L), ein Akutphasenreaktant, in Woche 0 und die Änderung von Woche 0 zu Woche 24 und 48.

Erythrozytensedimentationsrate (ESR)

Der mittlere Wert der ESR (in mm/h), einem Akutphasenreaktanten, in Woche 0 und die Veränderung von Woche 0 zu den Wochen 24 und 48.

HAQ-DI-Score

HAQ-DI: Von den Teilnehmern berichtete Beurteilung der Fähigkeit, Aufgaben in 8 Kategorien alltäglicher Aktivitäten auszuführen: Anziehen/Bräutigam; entstehen; essen; gehen; erreichen; Griff; Hygiene; und gemeinsame Aktivitäten der letzten Woche. Jeder Gegenstand wurde auf einer 4-Punkte-Skala von 0 bis 3 bewertet: 0 = keine Schwierigkeit; 1=einige Schwierigkeiten; 2=viel Schwierigkeit; 3=nicht möglich. Die Gesamtpunktzahl wurde als Summe der Domänenbewertungen berechnet und durch die Anzahl der beantworteten Domänen dividiert. Der mögliche Gesamtpunktzahlbereich liegt zwischen 0 und 3, wobei 0 = geringster Schwierigkeitsgrad und 3 = extremer Schwierigkeitsgrad.

Körperliche Funktion gemäß Kurzform 36 (SF-36)

SF-36 ist eine standardisierte Umfrage, die acht Aspekte der funktionellen Gesundheit und des Wohlbefindens bewertet: körperliche und soziale Funktionsfähigkeit, körperliche und emotionale Rollenbeschränkungen, körperliche Schmerzen, allgemeine Gesundheit, Vitalität, geistige Gesundheit. Die Bewertung für einen Abschnitt ist ein Durchschnitt der einzelnen Fragenbewertungen, die auf einer Skala von 0 bis 100 liegen (100 = höchstes Funktionsniveau).

SF-36-Bewertung der mentalen Komponenten

SF-36 ist eine standardisierte Umfrage, die acht Aspekte der funktionellen Gesundheit und des Wohlbefindens bewertet: körperliche und soziale Funktionsfähigkeit, körperliche und emotionale Rollenbeschränkungen, körperliche Schmerzen, allgemeine Gesundheit, Vitalität, geistige Gesundheit. Die Bewertung für einen Abschnitt ist ein Durchschnitt der einzelnen Fragenbewertungen, die auf einer Skala von 0 bis 100 liegen (100 = höchstes Funktionsniveau).

Modifizierter Gesamt-Sharp-Genant-Score (mTSS)

Posterior-anterior (PA)-Röntgenaufnahmen jeder Hand und anterior-posterior (AP)-Röntgenaufnahmen jedes Fußes wurden separat angefertigt und nach der von Sharps Methode modifizierten Genant-Methode beurteilt. Der Sharp-Genant-Score = Summe des Erosions-Scores und des Joint Space Narrowing (JSN)-Scores aller Hände und Füße. Erosionsbewertung: 14 Stellen in jeder Hand und jedem Handgelenk sowie 6 Gelenke im Fuß wurden anhand einer 8-Punkte-Skala auf Erosion untersucht, wobei 0 = normal bis 3,5 = sehr starke Erosion. JSN-Score: 13 Stellen in jeder Hand und jedem Handgelenk sowie 6 Gelenke im Fuß wurden anhand einer 9-Punkte-Skala auf den Gelenkverengungs-Score hin bewertet, wobei 0 = normal bis 4,0 = eindeutige Ankylose (Steifheit oder Fixierung eines Gelenks) ist. Maximaler Gesamterosionswert in Händen = 100 und in Fuß = 42; Höchstpunktzahl für JSN in den Händen = 100 und in den Füßen = 48. Der maximal erreichbare modifizierte Sharp-Score beträgt 290. Eine geringere Zahlenänderung gegenüber dem Ausgangswert deutete auf eine bessere Punktzahl hin. Die Änderung der Punktzahlen wurde als Änderung = Endpunktzahl minus Anfangspunktzahl berechnet.

Modifizierter Sharp Radiographic Erosion Score (ES)

Erosionsbewertung: Insgesamt 14 Stellen in jeder Hand und jedem Handgelenk sowie 6 Gelenke im Fuß wurden anhand einer 8-Punkte-Skala auf Erosion untersucht, wobei 0 = normal bis 3,5 = sehr starke Erosion. Der maximale Gesamt-Erosionswert in den Händen betrug 100 und in den Füßen 42, was einem maximalen Gesamtwert von 142 entspricht. Der Gesamt-Erosionswert bezog sich auf Hände und Füße.

Modifizierter Sharp Radiographic Joint Space Narrowing Score (JSN)

JSN-Score: Insgesamt 13 Stellen in jeder Hand und jedem Handgelenk sowie 6 Gelenke im Fuß wurden anhand einer 9-Punkte-Skala auf den Gelenkverengungs-Score hin untersucht, wobei 0 = normal bis 4,0 = eindeutige Ankylose (Steifheit oder Fixierung eines Gelenks) ist. Die maximale Gesamtpunktzahl für JSN in den Händen betrug 100 und in den Füßen 48, was einer maximalen Gesamtpunktzahl von 148 entspricht. Die Gesamt-JSN galt sowohl für Hände als auch für Füße.