Sicherheits- und Wirksamkeitsstudie von LUM001 (Maralixibat) mit einer Arzneimittelentzugszeit bei Teilnehmern mit Alagille-Syndrom (ALGS) (ICONIC)

Einschlusskriterien:

• Männlich oder weiblich im Alter von 12 Monaten bis einschließlich 18 Jahren.
• Diagnose von ALGS.

• Nachweis einer Cholestase (eine oder mehrere der folgenden):

  1. Gesamtgallensäure im Serum > 3x ULN für das Alter.
  2. Konjugiertes Bilirubin > 1 mg/dL.
  3. Fettlöslicher Vitaminmangel sonst unerklärlich.
  4. GGT > 3x ULN für das Alter.
  5. Hartnäckiger Pruritus, der nur durch eine Lebererkrankung erklärbar ist.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen während des Screenings einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.
• Männer und Frauen im gebärfähigen Alter, die sexuell aktiv sind oder derzeit während der Studie nicht sexuell aktiv sind, aber während des Studienzeitraums und 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments sexuell aktiv werden, müssen zustimmen und eine akzeptable Verhütung anwenden während der Verhandlung.
• Vom Teilnehmer wird erwartet, dass er für die Dauer der Studie eine oder mehrere Bezugspersonen hat.
• Einverständniserklärung und Zustimmung (gemäß IRB/IEC) soweit angemessen.
• Zugang zum Telefon für geplante Anrufe vom Studienort.
• Betreuer (und altersgerechte Teilnehmer) müssen bereit und in der Lage sein, während der Studie ein eDiary-Gerät zu verwenden.
• Betreuer (und altersgerechte Teilnehmer) müssen die Lizenzvereinbarung in der eDiary-Software digital akzeptieren.
• Betreuer (und altersgerechte Teilnehmer) müssen mindestens 10 eDiary-Berichte (morgens oder abends) während jeder von zwei aufeinanderfolgenden Wochen des Screening-Zeitraums erstellen (maximal mögliche Berichte = 14 pro Woche).
• Durchschnittliche Tagespunktzahl >2 auf dem Itch Reported Outcome (ItchRO™)-Fragebogen (maximal mögliche Tagespunktzahl von 4) für zwei aufeinanderfolgende Wochen im Untersuchungszeitraum vor der Dosierung. Eine Tagespunktzahl ist die höhere der Punktzahlen für den morgendlichen und den abendlichen Juckreiz. Die durchschnittliche Tagespunktzahl ist die Summe aller Tagespunktzahlen geteilt durch die Anzahl der Tage, an denen die ItchRO abgeschlossen war.

Einschlusskriterien für Teilnehmer, die für den 52-wöchigen optionalen Nachbehandlungszeitraum in Frage kommen:

• Vervollständigte das Protokoll während des Besuchs in Woche 48 ohne Sicherheitsbedenken. Teilnehmer, die aus Sicherheitsgründen abgebrochen wurden, können erneut herausgefordert werden, wenn die Bluttests wieder relativ normale Werte für diese Patientenpopulation aufweisen und der Teilnehmer keine der Abbruchregeln des Protokolls erfüllt. Die Entscheidung wird vom Prüfer in Absprache mit dem medizinischen Monitor des Sponsors getroffen.
• Teilnehmer, die sich einer chirurgischen Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs unterzogen haben, sind nicht berechtigt, an der Nachbehandlungsphase teilzunehmen.
• Teilnehmer, die aus anderen Gründen abgebrochen wurden, werden individuell für die 52-wöchige optionale Nachbehandlung berücksichtigt. Die Entscheidung wird vom Prüfer in Absprache mit dem medizinischen Monitor des Sponsors getroffen.

Einschlusskriterien für Teilnehmer mit LUM001-Dosierungsunterbrechung <7 Tage oder >=7 Tage:

• Der Teilnehmer hat entweder: das Protokoll bis zum Besuch in Woche 48 ohne größere Sicherheitsbedenken abgeschlossen ODER aus Sicherheitsgründen abgebrochen, die nicht mit dem Studienmedikament in Zusammenhang stehen, und die Laborergebnisse sind auf ein für diese Patientenpopulation akzeptables Niveau zurückgekehrt oder Person und Teilnehmer stimmen nicht überein eine der Stoppregeln des Protokolls zum Zeitpunkt des Eintritts in den Nachbeobachtungszeitraum. Die Entscheidung wird vom Prüfer in Absprache mit dem medizinischen Monitor des Sponsors getroffen. [Teilnehmer, die aus anderen Gründen abgebrochen wurden, werden individuell berücksichtigt.]
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen zum Zeitpunkt des Eintritts in die langfristige fakultative Nachbehandlung einen negativen Urin- oder Serumschwangerschaftstest (beta-humanes Choriongonadotropin [β-hCG]) aufweisen.
• Männer und Frauen im gebärfähigen Alter, die sexuell aktiv sind oder derzeit während der Studie nicht sexuell aktiv sind, aber während des Studienzeitraums und 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments sexuell aktiv werden, müssen zustimmen und eine akzeptable Verhütung anwenden während der Verhandlung.
• Einverständniserklärung und Zustimmung (gemäß IRB/EC) soweit angemessen.
• Zugang zum Telefon für geplante Anrufe vom Studienort.
• Betreuer (und altersgerechte Teilnehmer) müssen bereit und in der Lage sein, während der Studie ein eDiary-Gerät zu verwenden.

Ausschlusskriterien:

• Chronischer Durchfall, der eine kontinuierliche intravenöse Flüssigkeitszufuhr oder eine Ernährungsintervention erfordert.
• Operative Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs.
• Vorherige Lebertransplantation
• Dekompensierte Zirrhose (ALT > 15 x ULN, INR > 1,5 [spricht nicht auf Vitamin-K-Therapie an], Albumin < 3,0 g/dl, Vorgeschichte oder Vorhandensein von klinisch signifikantem Aszites, Varizenblutung und/oder Enzephalopathie).
• Vorgeschichte oder Vorhandensein einer anderen begleitenden Lebererkrankung.
• Anamnese oder Vorhandensein einer anderen Krankheit oder eines Zustands, von dem bekannt ist, dass er/sie die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln beeinträchtigt, einschließlich des Gallensalzstoffwechsels im Darm (z. B. entzündliche Darmerkrankung).
• Vorgeschichte oder Vorhandensein von Gallen- oder Nierensteinen.
• Bekannte Diagnose einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Krebs, außer In-situ-Karzinom, oder Krebs, der mindestens 5 Jahre vor dem Screening behandelt wurde und keinen Hinweis auf ein Wiederauftreten gibt.
• Aktuelle Krankengeschichte oder aktueller Status, der darauf hindeutet, dass der Teilnehmer die Studie möglicherweise nicht abschließen kann.
• Jede Frau, die während des Studienzeitraums schwanger ist oder stillt oder eine Schwangerschaft plant.
• Bekannte Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch.
• Verabreichung von Gallensäure- oder Lipid-bindenden Harzen innerhalb von 28 Tagen vor dem Screening und während der gesamten Studie.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen LUM001 oder einen seiner Bestandteile.
• Erhalt des Prüfpräparats, Biologikums oder Medizinprodukts innerhalb von 28 Tagen vor dem Screening oder 5 Halbwertszeiten des Studienmittels, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
• Vorgeschichte der Nichteinhaltung medizinischer Therapien, Unzuverlässigkeit, mentaler Instabilität oder Inkompetenz, die die Gültigkeit der Einverständniserklärung beeinträchtigen oder zu einer Nichteinhaltung des Studienprotokolls führen könnten, basierend auf dem Urteil des Prüfers.
• Alle anderen Zustände oder Anomalien, die nach Meinung des Prüfarztes oder des medizinischen Monitors des Sponsors die Sicherheit des Teilnehmers gefährden oder die Teilnahme des Teilnehmers an der Studie oder deren Abschluss beeinträchtigen könnten.
• Teilnehmer, die beim Screening über 50 kg wiegen.

Ausschlusskriterien für Teilnehmer mit LUM001-Dosierungsunterbrechung >=7 Tage:

- Alle oben genannten Ausschlusskriterien gelten bei Eintritt in die langfristige optionale Nachbeobachtungszeit, mit Ausnahme von Teilnehmern, die beim Screening über 50 kg wiegen.