Verbesserung der motorischen Plastizität nach perinatalem Schlaganfall mithilfe von tDCS (tDCS)

Methodendetails, die an anderer Stelle nicht enthalten sind

Studie: Randomisierte, scheinkontrollierte, doppelblinde klinische Phase-II-Studie.

Patientenpopulation. Alle Kinder werden über das Alberta Perinatal Stroke Project (APSP) rekrutiert; eine große bevölkerungsbasierte Forschungskohorte für perinatale Schlaganfälle, die am Alberta Children's Hospital ansässig ist und vom PI geleitet wird. Die prospektive APSP-Ermittlung seit 2007 wird mit einer retrospektiven Registrierung (1992–2007) mit umfassenden internationalen Klassifikationscodes für Krankheiten (ICD-9, ICD-10)237 und institutionellen Datenbanken kombiniert. Hierbei handelt es sich um vollständig charakterisierte Patienten mit bestätigter Diagnose durch moderne Neurobildgebung, die persönlich in standardisierten APSP-Kliniken beurteilt werden. Die Rekrutierung erfolgt nach dem Zufallsprinzip aus der Population aller Kinder, die die folgenden Kriterien erfüllen.

Einschluss-/Ausschlusskriterien – siehe unten

Datenerfassung und -verwaltung. Die APSP-Kandidatenfamilien werden mit der Prüfung der Einwilligungs-/Zustimmungsformulare kontaktiert. Familien mit Wohnsitz außerhalb von Calgary haben über die bestehenden APSP-Unterstützungssysteme die gleichen Chancen zur Teilnahme. Alle ergänzenden Daten aus bestehenden Studien können aus der APSP-Datenbank extrahiert werden (Demografie, Bildgebung, Risikofaktoren, Ergebnisse).13 Neuroimaging-Daten werden vom ACH Pediatric Neuroimaging Laboratory gemäß institutionellen Protokollen verwaltet. Neurophysiologische Daten werden im ACH Pediatric TMS Laboratory gesammelt und sicher zentral gespeichert.107 Die institutionelle Einheit für klinische Forschung ist eine Datenbankverwaltungseinheit für die klinische Forschung und beherbergt derzeit alle APSP-Studien und -Versuche. Die Forschungsdatenbankplattform umfasst Dienstprogramme zur Datenerfassung, Verwaltungstools und Sicherheitsmaßnahmen (Health Canada-konform). Die Methoden entsprechen den CONSORT-Richtlinien und die Studie wird vor der Einwilligung des ersten Patienten registriert (www.clinicaltrials.gov).

Intensives motorisches Lernen (alle Fächer). Ein evidenzbasierter Ansatz zur motorischen Lerntherapie der oberen Extremitäten bei Kindern mit hemiparetischem CP wird angewendet. Die Protokolle wurden von Experten für pädiatrische Neurorehabilitation und Ergotherapie auf der Grundlage der besten verfügbaren Erkenntnisse entworfen. Alle Kinder nehmen an demselben kindzentrierten, altersgerechten, zielgerichteten, von Gleichaltrigen unterstützten motorischen Lernprogramm teil. Als „Nachschulprogramm“ konzipiert, um die Effizienz zu optimieren, werden Kinder über einen Zeitraum von zwei Wochen an zehn aufeinanderfolgenden Wochentagen unser Krankenhaus besuchen. Jede Sitzung beginnt mit einer 30-minütigen geselligen Snack-Aktivität, die Gelegenheit für soziale Interaktionen mit Gleichaltrigen und zum „Auftanken“ vom Schultag bietet, während die betroffene Extremität in funktionelle Aktivitäten einbezogen wird. Jeder Proband nimmt dann an einer 90-minütigen zielgerichteten (siehe COPM in Ergebnismessungen) motorischen Lerntherapie mit einem individualisierten Ergotherapeuten teil.

In Woche 1 wird eine Constraint Induced Movement Therapy (CIMT) gemäß den aktuellen Praxisrichtlinien angewendet. Jedes Kind erhält eine individuelle Passform mit einem abnehmbaren zweischaligen Gipsverband, der während aller Therapiesitzungen getragen wird. In Woche 2 erfolgt der Übergang zu einer intensiven bimanuellen Therapie, um die erzielten Fortschritte in praktischere bimanuelle Funktionen zu integrieren. Intensive bimanuelle Therapien sind heute evidenzbasierte, sichere, valide und wirksame motorische Lernstrategien bei Kindern mit hemiparetischem CP. Die Wirksamkeit scheint der von CIMT gleichwertig zu sein, aber das Fehlen von Einschränkungen erleichtert das funktionelle bimanuelle motorische Lernen und beseitigt die Komplikationen des Gipsverbandes. Bimanuelle Aufgaben werden nach relativer Funktion mit zunehmender Komplexität im relevanten Spektrum (z. B. passive Unterstützung für aktiven Manipulator). Die Aufgaben werden sowohl symmetrisch als auch asymmetrisch sein, auf altersgerechte Aktivitäten des täglichen Lebens und individuelle Interessen ausgerichtet sein und eine aktive Beteiligung des Patienten beinhalten. Nach der akuten 10-tägigen Intervention erhalten alle Kinder zwei Monate lang ein strukturiertes Heimprogramm, das auf denselben Prinzipien basiert und fortlaufende therapeutische Unterstützung, Überwachung und Dokumentation umfasst.

Randomisierung und Verblindung. Kinder werden im Verhältnis 1:1 randomisiert entweder tDCS oder einer Scheinbehandlung zugeteilt. Der Studienstatistiker führt die Randomisierung nur auf der Grundlage der Studiennummer durch und ist für alle Probandendetails blind. Die Zuteilung wird dann nur dem Studien-PI und dem tDCS-Neurophysiologen mitgeteilt. Der Proband, die Eltern, die messenden und behandelnden Ergotherapeuten und alle anderen Studienteilnehmer sind für die Behandlungszuteilung blind. Der Neurophysiologe programmiert dann die tDCS-Einheit jedes Probanden entsprechend. Alle erleben einen identischen Stromanstieg auf 1 mA über 30 Sekunden und halten die Stimulation 120 Sekunden lang aufrecht. Bei denjenigen, die nach dem Zufallsprinzip einer Behandlung unterzogen werden, wird während der Therapie 20 Minuten lang derselbe Strom aufrechterhalten. Die tDCS-Einheiten der zur Scheinstimulation randomisierten Personen werden nach den ersten 120 Sekunden der Stimulation automatisch über einen Zeitraum von 60 Sekunden schrittweise heruntergefahren und ausgeschaltet. Diese Scheinverfahren sind in tDCS-Studien für Erwachsene gut validiert. Die Wirksamkeit der Blendung wird bewertet.

Intervention: TDCS – siehe unten.

Ergebnismaße – siehe unten

Vorläufige Sicherheitsanalyse. Alle möglichen schwerwiegenden Nebenwirkungen werden gemäß der Police unverzüglich dem IRB gemeldet. Kleinere Nebenwirkungen werden anhand der angegebenen Sicherheitsergebnisse erfasst. Nach den ersten beiden Camps (12 Probanden) wird eine vorläufige Sicherheitsanalyse durchgeführt, um sicherzustellen, dass im Zusammenhang mit kontraläsionalem tDCS keine Beeinträchtigung der Handfunktion aufgetreten ist. Dies wird ausgewertet, indem die Veränderung der betroffenen (AHA, MA) und nicht betroffenen (GS, PS, BB) Hände sowohl nach 1 Woche als auch nach 2 Monaten zwischen tDCS- und Scheinpopulationen verglichen wird.

Probengröße. Die Variablen wurden aus der relevantesten Literatur, unseren früheren Studien in derselben Population und der persönlichen Kommunikation mit AHA-Erstellern extrapoliert. Der kleinste erkennbare Unterschied für die AHA wird auf 0,97 Logit-Einheiten oder etwa 5 Logit-basierte AHA-Einheiten geschätzt. Unsere vorherige Studie in derselben Population ergab, dass der Anteil, der diese Veränderung erreichte, bei etwa 25 % mit CIMT allein lag, verglichen mit 65 %, die sowohl CIMT als auch kontraläsionale Hirnstimulation (rTMS) erhielten. Daher gilt für die primäre Hypothese, dass tDCS die AHA-Zuwächse nach 2 Monaten verbessert, das Signifikanzniveau Alpha = 0,05. Bei einer Leistung von 90 % und ohne Studienabbrecher (100 % Abschluss in früheren Studien) sind 24 Patienten (12 pro Gruppe) erforderlich. Dies ist vergleichbar oder größer als die meisten pädiatrischen CP-Studien und positiven tDCS- und rTMS-Schlaganfallstudien bei Erwachsenen.

Statistische Analyse. Die Fachkenntnisse der Co-Ermittler in statistischen Methoden (AN) und der Methodik klinischer Studien (MH) sind etabliert. Die Primäranalyse untersucht die Veränderung der AHA und anderer Ergebnisvariablen vom Ausgangswert bis zum Endergebnis nach 2 Monaten mithilfe einer einfachen ANOVA. In der Sekundäranalyse werden die Auswirkungen von Zeit und Schweregrad mithilfe wiederholter ANCOVA-Messungen mit Defizitschweregrad als Kovariable untersucht, um Wechselwirkungen zwischen Behandlungsgruppen (tDCS, Schein) zu untersuchen. In den Sicherheitsergebnissen werden Veränderungen der nicht beeinträchtigten Handfunktion (wie oben) und unerwünschte Ereignisraten (tDCS vs. Schein) unter Verwendung von Chi-Quadrat-/Fisher-Exakt- und Mann-Whitney-Tests verglichen. Der Zusammenhang zwischen der Behandlungsgruppe und der Einschätzung der erhaltenen Behandlung durch den Probanden wird ermittelt, um die Scheinwirksamkeit zu bewerten (Chi-Quadrat/Fisher-Exakt). Die Stichprobe ist nicht groß genug für eine multivariable Modellierung. Bei der Analyse handelt es sich um eine Behandlungsabsicht.