Wirkung der COX-2- und EGFR-Unterdrückung auf molekulare Marker der Angiogenese und Proliferation bei Plattenepithelkarzinomen der Mundhöhle – prospektive randomisierte Studie (ERLO-XIB)

Die Aktivierung der EGFR-Signalgebung kann zu einer erhöhten Transkription von COX-2 führen. Eine erhöhte COX-2-Transkription führt zu einer erhöhten Produktion von PGs, einschließlich PGE2, das wiederum EGFR aktivieren kann, wodurch eine positive Rückkopplungsschleife initiiert wird. Obwohl die Mehrheit der HNSCC EGFR überexprimiert, waren die klinischen Reaktionen auf EGFR-Targeting-Wirkstoffe bescheiden. Wenn die Mechanismen der intrinsischen Resistenz wie die Mutationen im EGFR-Rezeptor identifiziert sind, sollten alternative Therapieansätze eingesetzt werden. In präklinischen Studien war die Kombination eines Inhibitors von COX-2 mit einem Inhibitor der EGFR-Tyrosinkinase bei der Unterdrückung der Tumorbildung wirksamer als jeder Wirkstoff allein. Zu den erworbenen Resistenzen, die einer pharmakologischen Intervention zugänglich sein können, gehören die Deregulierung des EGFR-Abbaus, die konstitutive Aktivierung überlappender Signaltransduktionswege, insbesondere cMET/HER3, der PI3K/Akt-Resistenzweg, die Angiogenese und der Übergang vom Epithel zum Mesenchym. Präklinische Daten deuten darauf hin, dass COX-2-Hemmer die meisten der beschriebenen Wege der erworbenen EGFR-Resistenz beeinflussen können.

Wir schlagen eine prospektive randomisierte Phase-II-Studie vor, die auf einem 2 x 2-faktoriellen Design basiert, in der Patienten randomisiert einer COX-2-Hemmung vs. keiner COX-2-Hemmung zugeteilt werden. Jeder Arm wird weiter randomisiert auf Erlotinib vs. kein Erlotinib. Daraus ergeben sich folgende Behandlungskombinationen.

Arm 1: Celecoxib 200 mg zweimal täglich Arm 2: Celecoxib 200 mg zweimal täglich + Erlotinib 150 mg täglich Arm 3: Erlotinib 150 mg allein Arm 4: Kontrollgruppe ohne Medikament chirurgisch reseziert. Eine Kontrollgruppe zu haben ist ethisch vertretbar, da die durchschnittliche Wartezeit in unserer Klinik bis zur endgültigen Behandlung 30 Tage nach Diagnosestellung beträgt.

Die Studienpopulation besteht aus allen Patienten mit resezierbarem Plattenepithelkarzinom der Mundhöhle, die im Tata Memorial Hospital gesehen wurden. Die Tumorgröße wird durch MRT-Scans sowie durch klinische Untersuchung vor und nach Abschluss der Studienmedikamente geschätzt.