Kombinierte CAR-T-Zelltherapie, die auf hämatologische Malignome abzielt

Hintergrund:

T-Zellen, die mit dem Gen des lentiviralen chimären Antigenrezeptors (CAR) modifiziert wurden, wurden in verschiedenen klinischen Umgebungen untersucht. Jüngste Erfolge deuten darauf hin, dass eine verstärkte costimulatorische Signalübertragung im CAR-Design entscheidend für die langfristige Wirksamkeit ist. Mehrere klinische Berichte weisen darauf hin, dass viele Patienten nach einer zielgerichteten CD19-Therapie immer noch einen Rückfall erleiden und CD19-negative Krebszellen entwickeln. Um das Entweichen des Ziels zu verhindern und die therapeutischen Wirkungen zu verbessern, wird daher erwogen, CAR-Gen-modifizierte T-Zellen, die auf CD20, CD22, CD30, CD38, CD70 oder CD123 abzielen, zusammen mit CD19-CAR-T-Zellen anzuwenden.

Die Aktivierung der T-Zell-Reaktion auf eine hohe Tumorlast kann eine schwere Reaktion hervorrufen. Um die Sicherheit zu erhöhen, wurde ein neuartiges Design unter Verwendung eines induzierbaren Caspase-9-Fusionsgens in das CAR-Gen eingebaut. Ein lentiviraler CAR-Vektor der 4. Generation (4SCAR), der mehrere costimulatorische Signale für CD28/CD137/CD27 sowie ein induzierbares apoptotisches Caspase-9-Gen trägt, wurde etabliert. Diese Studie zielt darauf ab, die Aktivitäten einer Kombination von CAR-Gen-modifizierten T-Zellen zu bewerten, um Krebszellen auf der Grundlage spezifischer CD19/CD20/CD22/CD30/CD38/CD70/CD123-Einzelketten-Antikörper-Gendesigns (4SCAR19/20/22/30 /38/70/123).

Zielsetzung:

Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit der Verabreichung von 4SCAR19-, 4SCAR20-, 4SCAR22-, 4SCAR30-, 4SCAR38-, 4SCAR70- und 4SCAR123-T-Zellen an Patienten mit gemischten CD19-positiven und -negativen B-Zell-Malignomen nach einem auf Cyclophosphamid/Fludarabin basierenden Konditionierungsschema.

Teilnahmeberechtigung:

Patienten, die älter als 6 Monate sind, mit CD19-positiven oder -negativen B-Zell-Malignomen, die nach einer Standardtherapie wieder aufgetreten oder refraktär sind und die unter Verwendung einer Standardbehandlung als unheilbar gelten.

Design:

Die Teilnehmer werden basierend auf dem Phänotyp der Krebszellen untersucht, der mit Durchflusszytometrie oder immunhistochemischen Färbemethoden analysiert wird. Periphere mononukleäre Blutzellen (PBMC) werden durch Apherese gewonnen. An Tag -5 bis -7 werden T-Zellen von PBMC aktiviert und angereichert, worauf die lentivirale 4SCAR19-, 4SCAR20-, 4SCAR22-, 4SCAR30-, 4SCAR38-, 4SCAR70- und 4SCAR123-Transduktion folgt. Die gesamte Zellvorbereitungszeit beträgt ungefähr 5-7 Tage. Die Teilnehmer erhalten ein präparatives Konditionierungsschema mit Cyclophosphamid/Fludarabin, um ihr Immunsystem auf die Aufnahme der modifizierten CAR-T-Zellen vorzubereiten. Das präparative Regime wird vom Immunzustand der Patienten abhängen, was mit dem Standard-Chemotherapie-Konditionierungsregime übereinstimmt. Die Teilnehmer erhalten eine Infusion mit den modifizierten 4SCAR19- und 4SCAR20/22/30/38/70/123-T-Zellen und werden engmaschig auf behandlungsbedingte Reaktionen überwacht. Die Teilnehmer werden in einem voreingestellten Zeitrahmen kontinuierlich auf CAR-T-Zellen und klinische Reaktionen überwacht.