Studie von Propranolol plus Sunitinib in der Erstlinienbehandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms

Einschlusskriterien:

Patienten können nur dann in die Studie aufgenommen werden, wenn sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Histologische Diagnose eines klarzelligen Nierenzellkarzinoms (RCC) oder eines gemischten RCC mit mehr als 60 % klarzelliger Komponente.
2. Diagnose von RCC im Stadium IV (primäre Metastasierung oder Rezidiv nach chirurgischem Eingriff).
3. Vorherige Nephrektomie (vollständig oder teilweise).
4. Vorhandensein einer messbaren Erkrankung pro Ansprechbewertungskriterium bei soliden Tumoren Version 1.1.
5. Karnofsky-Performance-Status-Score von 80-100 %.
6. Günstiges oder mittleres Risiko gemäß den Kriterien des Memorial Sloan Kettering Cancer Center.

7. Angemessene Organfunktion, einschließlich der folgenden:

   1. hepatisch: Gesamtbilirubin ≤ 2-fache Obergrenze des Normalwerts (ausgenommen Patienten mit Gilbert-Syndrom), Aspartat-Aminotransferase und Alanin-Aminotransferase ≤ 5-fache Obergrenze des Normalwerts,
   2. renal: Serumkreatinin ≤ 2-fache Obergrenze des Normalwerts,
   3. Knochenmark: absolute Neutrophilenzahl ≥ 1500/mm3, Blutplättchen ≥ 100000/mm3, Hämoglobin ≥ 9,5 g/dl.
8. Normale Schilddrüsenfunktion (natürlich oder mit Schilddrüsenhormonergänzung), definiert als Schilddrüsen-stimulierendes Hormon innerhalb der normalen Grenzen.
9. Alter achtzehn Jahre oder älter am Tag der Zustimmung.
10. Schriftliche Einverständniserklärung vor Studieneintritt.

Ausschlusskriterien:

Patienten werden von der Studie ausgeschlossen, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllen:

1. Vorherige systemische Pharmakotherapie von RCC.
2. Behandlung mit Propranolol innerhalb von 6 Monaten nach Studieneintritt.
3. Metastasen im Zentralnervensystem (Patienten mit Metastasen im Zentralnervensystem, die in der Vergangenheit chirurgisch reseziert und/oder mit Strahlentherapie behandelt wurden und jetzt keine neurologischen Symptome aufweisen, sind im Protokoll erlaubt).
4. Schwangere oder stillende Patientinnen oder gebärfähige Erwachsene, die keine wirksamen Verhütungsmethoden anwenden.
5. Vorhandensein anderer bösartiger Erkrankungen (Patienten mit Karzinom in situ des Gebärmutterhalses oder Basalzellkarzinom der Haut sind im Protokoll erlaubt).

6. Vorhandensein schwerer und/oder unkontrollierter Erkrankungen oder anderer Erkrankungen, die ihre Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten, wie z.

   1. Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse III oder IV, signifikante Herzrhythmusstörungen oder andere klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankungen,
   2. instabile Angina pectoris, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Aufnahme in die Studie,
   3. stark eingeschränkte Atmung im Sinne einer O2-Sättigung von ≤ 90 % in Ruhe an Raumluft,
   4. unkontrollierter Diabetes, definiert durch Nüchtern-Serumglukose > 1,5-mal die Obergrenze des Normalwerts,
   5. Ejektionsfraktion unter 40 % (gemessen bei der Echokardiographie),
   6. schwere Lebererkrankung wie Leberzirrhose, aktive Hepatitis oder chronisch persistierende Hepatitis,
   7. aktive (akute oder chronische) Infektionen, die eine antimikrobielle Intervention erfordern.

7. Begleitbehandlung mit:

   1. chronische, systemische Kortikosteroide oder andere immunsuppressive Mittel; topische oder inhalative Kortikosteroide sind erlaubt,
   2. starke CYP3A4-Induktoren/-Inhibitoren: Carbamazepin, Phenytoin, Rifabutin, Rifampin, Nafcillin, Phenobarbital, Johanniskraut, Itraconazol, Ketoconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Nefazodon.
8. Bekannte Allergie/Empfindlichkeit gegen Sunitinib und/oder Propranolol.
9. Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption.
10. Immunisierung mit attenuierten Lebendimpfstoffen innerhalb von 30 Tagen nach Studieneintritt.
11. Seropositivität des humanen Immundefizienzvirus bei Studieneintritt oder in der Vergangenheit.
12. Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung, die die Resorption von Sunitinib und/oder Propranolol signifikant verändern kann (z. B. Ulkuskrankheit, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion).
13. Vorhandensein einer aktiven, blutenden Diathese.
14. Größere Operation (definiert als Vollnarkose erforderlich) und/oder signifikante traumatische Verletzung (Heilung > 28 Tage erforderlich) innerhalb von 28 Tagen nach Studieneintritt; Vorhandensein von Nebenwirkungen aufgrund einer Operation oder wahrscheinlicher Notwendigkeit einer größeren Operation im Verlauf der Studie.
15. Vorhandene Kontraindikationen für Propranolol, darunter: Bronchialasthma, verlängertes Fasten, Azidose, Hypotonie (systolischer Blutdruck unter 90 mmHg, diastolischer Blutdruck unter 60 mmHg), schwere periphere arterielle Durchblutungsstörung, kardiogener Schock, Bradykardie, Prinzmetal-Angina, unkontrolliert Herzinsuffizienz, Herzblock zweiten oder dritten Grades, unbehandeltes Phäochromozytom, Sick-Sinus-Syndrom.
16. Unfähigkeit oder mangelnde Bereitschaft des Subjekts oder gesetzlichen Vormunds/Vertreters, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.