Gedatolisib, Hydroxychloroquin oder die Kombination zur Prävention von rezidivierendem Brustkrebs („GLACIER“) (GLACIER)

Einschlusskriterien:

- Knochenmarkaspirat nach Abschluss der neoadjuvanten Chemotherapie und Operation zeigt nachweisbare DTCs (über IHC), wie durch eine zentrale Laborbewertung an der University of Pennsylvania durchgeführt.

HINWEIS: Das Kriterium wird NACH Bestätigung der nachstehenden Zulassungskriterien bewertet. Die Patientinnen müssen für das Screening auf DTCs vorregistriert werden, wie in Abschnitt 5.1 histologisch bestätigter primärer invasiver Brustkrebs im Stadium I-III in der Anamnese ohne Anzeichen einer rezidivierenden lokalen oder entfernten Erkrankung beschrieben. HINWEIS: Patientinnen mit bilateralem Brustkrebs sind geeignet, solange beide Krebsarten mit kurativer Absicht behandelt werden.

Jeder Rezeptorstatus zum Zeitpunkt der Diagnose (nach ASCO/CAP-Richtlinien) ist förderfähig; es gelten jedoch folgende Kriterien:

• Patienten mit ER+/Her2-negativen Tumoren müssen zum Zeitpunkt der endgültigen Operation nach neoadjuvanter Therapie entweder in der Brust (mit einem Resttumor von ≥ 2,5 cm) oder in den regionalen Lymphknoten eine pathologische invasive Resterkrankung aufweisen.
• Patientinnen mit Her2+-Erkrankung (unabhängig vom ER-Status) oder dreifach negativer (ER-/PR-/Her2-)Erkrankung sind förderfähig, wenn zum Zeitpunkt der definitiven Operation nach neoadjuvanter Behandlung noch Resterkrankungen in der Brust oder den regionalen Lymphknoten vorhanden sind Therapie.

Vorbehandlung:

• Die Patienten müssen vor der Operation eine neoadjuvante Chemotherapie erhalten haben.
• Die Patientinnen müssen sich innerhalb von 24 Monaten nach der neoadjuvanten Therapie einer endgültigen Brustoperation unterziehen. Alle Resektionsränder müssen zum Zeitpunkt der endgültigen chirurgischen Behandlung krankheitsfrei sein.
• Die Patienten müssen eine adjuvante Behandlung abgeschlossen haben, einschließlich einer postoperativen Chemotherapie (falls klinisch indiziert), einer Bestrahlung (falls klinisch indiziert) und/oder einer Her2-gerichteten adjuvanten Therapie (falls Her2+). Eine frühere behandlungsbedingte Toxizität muss vor der Aufnahme in die Studie mit Ausnahme von Alopezie und peripherer Neuropathie auf ≤ Grad 1 abgeklungen sein.

Aktuelle/gleichzeitige Behandlung:

• Die gleichzeitige Einnahme einer endokrinen adjuvanten Therapie ist nur zulässig, wenn die Therapie aus einer Aromatase besteht
• Patienten können aufgenommen werden, nachdem sie mindestens 3 Monate lang eine adjuvante endokrine Therapie erhalten haben, um eine Stabilisierung der Nebenwirkungen zu ermöglichen. Prämenopausale Patientinnen mit gleichzeitiger ovarieller Suppression sind geeignet. Patienten unter Tamoxifen sind aufgrund der möglichen Arzneimittelwechselwirkung mit Hydroxychloroquin nicht geeignet. Patienten mit einer anderen adjuvanten endokrinen Therapie, einschließlich einer Prüftherapie, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Die gleichzeitige Einnahme von knochenmodifizierenden Mitteln (Bisphosphonate oder Rangliganden-Inhibitoren) ist erlaubt.
• Keine gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Prüftherapiestudie.
• Keine vorherige Therapie mit einem PI3Kinase-Inhibitor oder mTOR-Inhibitor.
• Männer und Frauen, Alter ≥ 18 Jahre.
• Keine Kontraindikationen für die Studienmedikation oder unkontrollierte medizinische Erkrankung.
• Angemessene Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion und andere Parameter wie folgt:
• ANC ≥ 1,5 x 109/l
• Blutplättchen ≥ 100 x 109/l
• Hämoglobin > 9 g/dl
• Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN
• ALT und AST ≤ 2,5 x ULN
• Serumkreatinin ≤ 2,0 x ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 30 ml/min, erhalten innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung. Anstelle eines gemessenen Werts ist eine nach Cockcroft-Gault-Formel berechnete Kreatinin-Clearance akzeptabel.
• Normale Gerinnungsstudien: PT und PTT ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts pro institutionellem Laborbereich
• Fähigkeit zur informierten Einwilligung.
• Fähigkeit, Englisch zu sprechen und zu verstehen

Ausschlusskriterien:

• Patientinnen mit einer Vorgeschichte eines anderen invasiven Brustkrebses sind nicht förderfähig. Patientinnen mit vorherigem DCIS der Brust sind teilnahmeberechtigt, wenn dies > 5 Jahre vor der Aufnahme diagnostiziert wurde. Patienten mit anderen invasiven malignen Erkrankungen als Brustkrebs sind förderfähig, wenn sie vor der Aufnahme mindestens 5 Jahre lang krankheitsfrei waren.

Jegliche schwere und/oder unkontrollierte Erkrankungen oder andere Erkrankungen, die die Teilnahme des Probanden an der Studie beeinträchtigen könnten, einschließlich:

• Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association
• Instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Studienmedikation, schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder andere klinisch signifikante Herzerkrankungen
• Schwer eingeschränkte Lungenfunktion mit einer zuvor dokumentierten Spirometrie und DLCO, die 50 % des normalen vorhergesagten Werts beträgt (diese Tests sind beim Screening nicht erforderlich; frühere Ergebnisse, wenn sie für den Behandlungsstandard durchgeführt wurden, sollten als Referenz herangezogen werden) und/oder O2-Sättigung, die 88 % beträgt oder weniger in Ruhe an Raumluft
• Unkontrollierter Diabetes
• Aktive (akute oder chronische) oder unkontrollierte schwere Infektionen
• Lebererkrankungen wie Zirrhose, chronisch aktive Hepatitis oder chronisch persistierende Hepatitis Eine bekannte Vorgeschichte von HIV-Seropositivität, wie vom Patienten berichtet. Ein HIV-Test ist nicht erforderlich.
• Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung, die die Resorption von Hydroxychloroquin erheblich verändern kann (z. B. Ulkuskrankheit, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion)
• Patienten mit einer aktiven, blutenden Diathese. Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten, sind von der Studienteilnahme ausgeschlossen.

Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder Erwachsene im gebärfähigen Alter, die keine wirksamen Verhütungsmethoden anwenden. Wenn Barriere-Kontrazeptiva angewendet werden, müssen diese während der gesamten Studie und für 8 Wochen nach Absetzen des Studienmedikaments von beiden Geschlechtern fortgesetzt werden. Hormonelle Verhütungsmittel sind als alleinige Verhütungsmethode nicht akzeptabel. (Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor der Verabreichung von Gedatolisib ein negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum vorliegen). Einbeziehung von unterrepräsentierten Bevölkerungsgruppen Personen aller Rassen und ethnischen Gruppen sind für diese Studie geeignet. Es gibt keine Vorurteile in Bezug auf Alter oder Geschlecht.