Gedatolisib, idrossiclorochina o la combinazione per la prevenzione del carcinoma mammario ricorrente ("GLACIER") (GLACIER)

Criterio di inclusione:

-L'aspirato di midollo osseo dopo il completamento della chemioterapia e della chirurgia neoadiuvante dimostra DTC rilevabili (tramite IHC) come eseguito dalla valutazione del laboratorio centrale presso l'Università della Pennsylvania.

NOTA: il criterio sarà valutato DOPO la conferma dei criteri di ammissibilità riportati di seguito. I pazienti devono essere pre-registrati per lo screening dei DTC come descritto nella Sezione 5.1 Storia di carcinoma mammario invasivo primario in stadio I-III confermato istologicamente senza evidenza di recidiva di malattia locale o a distanza. NOTA: I pazienti con carcinoma mammario bilaterale sono ammissibili, a condizione che entrambi i tumori siano trattati con intento curativo.

Qualsiasi stato recettoriale alla diagnosi (secondo le linee guida ASCO/CAP) è idoneo; tuttavia, si applicano i seguenti criteri:

• I pazienti con tumori ER+/Her2 negativi devono aver dimostrato una malattia invasiva residua patologica all'interno della mammella (con tumore residuo che misura ≥ 2,5 cm) o dei linfonodi regionali al momento dell'intervento chirurgico definitivo dopo la terapia neoadiuvante.
• I pazienti con malattia Her2+ (indipendentemente dallo stato ER) o triplo negativo (ER-/PR-/Her2-) sono idonei se è presente una qualsiasi quantità di malattia residua nella mammella o nei linfonodi regionali al momento dell'intervento chirurgico definitivo dopo neoadiuvante terapia.

Trattamento precedente:

• I pazienti devono aver ricevuto chemioterapia neoadiuvante prima dell'intervento chirurgico.
• Le pazienti devono essere sottoposte a chirurgia mammaria definitiva dopo la terapia neoadiuvante entro 24 mesi. Tutti i margini di resezione devono essere privi di malattia al momento del trattamento chirurgico finale.
• I pazienti devono aver completato il trattamento adiuvante, compresa la chemioterapia postoperatoria (se clinicamente indicata), la radioterapia (se clinicamente indicata) e/o la terapia adiuvante diretta contro Her2 (se Her2+). La tossicità correlata al trattamento precedente deve essere risolta a ≤ Grado 1 ad eccezione dell'alopecia e della neuropatia periferica, prima dell'arruolamento nello studio.

Trattamento attuale/concorrente:

• L'assunzione concomitante di terapia adiuvante endocrina è consentita solo se la terapia consiste in un'aromatasi
• I pazienti potranno iscriversi dopo aver ricevuto un minimo di 3 mesi di terapia endocrina adiuvante, per consentire la stabilizzazione degli effetti collaterali. Sono ammissibili le pazienti in premenopausa in concomitante soppressione ovarica. I pazienti che assumono tamoxifene non sono idonei a causa della potenziale interazione farmaco-farmaco con l'idrossiclorochina. I pazienti sottoposti a qualsiasi altra terapia endocrina adiuvante, inclusa qualsiasi terapia sperimentale, non sono ammissibili.
• È consentita la somministrazione concomitante di agenti che modificano l'osso (bifosfonati o inibitori dei ligandi di rango).
• Nessuna iscrizione concomitante a un altro studio clinico di terapia sperimentale.
• Nessuna precedente terapia con un inibitore della chinasi PI3 o un inibitore mTOR.
• Uomini e donne, età ≥ 18 anni.
• Nessuna controindicazione ai farmaci in studio o malattia medica incontrollata.
• Adeguata funzionalità midollare, epatica e renale e altri parametri come segue:
• CAN ≥ 1,5 x 109/l
• Piastrine ≥ 100 x 109/L
• Emoglobina > 9 g/dL
• Bilirubina sierica ≤ 1,5 x ULN
• ALT e AST ≤ 2,5 x ULN
• Creatinina sierica ≤ 2,0 x ULN o clearance della creatinina (CrCl) ≥ 30 ml/min ottenuta entro 30 giorni prima della registrazione. Al posto di un valore misurato è accettabile una clearance della creatinina calcolata mediante la formula di Cockcroft-Gault.
• Studi sulla coagulazione normale: PT e PTT ≤ 1,5 x limite superiore della norma per intervallo di laboratorio istituzionale
• Capacità di fornire il consenso informato.
• Capacità di parlare e comprendere l'inglese

Criteri di esclusione:

• I pazienti con una storia di un altro carcinoma mammario invasivo precedente non sono ammissibili. I pazienti con precedente DCIS della mammella sono idonei se questo è stato diagnosticato> 5 anni prima dell'arruolamento. I pazienti con precedente tumore maligno invasivo diverso dal carcinoma mammario sono idonei se sono stati liberi da malattia per almeno 5 anni prima dell'arruolamento.

Eventuali condizioni mediche gravi e/o incontrollate o altre condizioni che potrebbero influire sulla partecipazione dei soggetti allo studio, tra cui:

• Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica di New York Heart Association Classe III o IV
• Angina pectoris instabile, infarto del miocardio entro 6 mesi dall'inizio del farmaco in studio, grave aritmia cardiaca incontrollata o qualsiasi altra malattia cardiaca clinicamente significativa
• Funzione polmonare gravemente compromessa con spirometria precedentemente documentata e DLCO pari al 50% del valore normale previsto (questi test non sono richiesti allo screening; i risultati precedenti, se eseguiti per lo standard di cura, devono essere referenziati) e/o saturazione di O2 pari all'88% o meno a riposo in aria ambiente
• Diabete non controllato
• Infezioni gravi attive (acute o croniche) o non controllate
• Malattia epatica come cirrosi, epatite cronica attiva o epatite cronica persistente Una storia nota di sieropositività da HIV come riportato dal paziente. Il test dell'HIV non è richiesto.
• Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di idrossiclorochina (ad esempio, malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue)
• Pazienti con una diatesi attiva, sanguinante. I pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici non sono eleggibili per la partecipazione allo studio.

Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento o adulti con potenziale riproduttivo che non utilizzano metodi di controllo delle nascite efficaci. Se vengono utilizzati contraccettivi di barriera, questi devono essere continuati durante lo studio e per 8 settimane dopo l'interruzione del farmaco in studio, da parte di entrambi i sessi. I contraccettivi ormonali non sono accettabili come unico metodo contraccettivo. (Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni prima della somministrazione di Gedatolisib). Inclusione di popolazioni sottorappresentate Gli individui di tutte le razze e gruppi etnici possono partecipare a questo studio. Non ci sono pregiudizi per età o sesso.