Belastungsgeschwür-Prophylaxe im Vergleich zu Placebo bei kritisch kranken Säuglingen mit angeborenem Herzfehler (SUPPRESS-CHD)

Hintergrund & Bedeutung. Etwa 36.000 Säuglinge werden jedes Jahr in den Vereinigten Staaten mit angeborenen Herzfehlern (CHD) geboren, die häufig im ersten Lebensjahr operiert werden müssen. Sie sind anfällig für postoperative Morbiditäten wie Infektionen, Wachstumsstörungen und neurologische Entwicklungsverzögerungen. Bei der Aufnahme auf die kardiologische Intensivstation (CICU) wird Säuglingen routinemäßig eine Stressulkusprophylaxe (SUP) verschrieben, um die Säurefreisetzung aus dem Magen zu verringern und so ulkusinduzierte Blutungen des oberen Gastrointestinaltrakts (UGI) zu verhindern. Obwohl diese Praxis aus der Erwachsenenliteratur übernommen wurde, ist sie teuer und hat sich bei Säuglingen nicht als wirksam erwiesen. Noch wichtiger ist, dass die neuere Literatur darauf hindeutet, dass dies möglicherweise nicht sicher ist. Studien zeigen ein erhöhtes Risiko für Krankenhausinfektionen, nekrotisierende Enterokolitis und Veränderungen in der sich entwickelnden gesunden Darmflora bei Säuglingen. Die Prüfärzte der Studie haben kürzlich ein erhöhtes Infektionsrisiko bei Kindern, die SUP erhalten, nachgewiesen und auch über Unterschiede in der mikrobiellen Vielfalt bei Kindern auf der Intensivstation berichtet. Es ist notwendig, mit einer prospektiven Studie fortzufahren, um die Sicherheit des Vorenthaltens von SUP bei kritisch kranken Kindern mit CHD zu bestimmen.

Spezifische Ziele & Hypothese. Die übergreifende Hypothese des Vorschlags lautet, dass das Vorenthalten von SUP bei kritisch kranken Säuglingen mit CHD sicher ist und zu einer günstigen mikrobiellen Diversität führt, wodurch Krankenhausinfektionen verringert werden. Primäres Ziel 1 der Studie ist es, die Durchführbarkeit dieser randomisierten, kontrollierten klinischen Pilotstudie zu SUP im Vergleich zu Placebo bei Säuglingen zu bewerten, die auf der CICU aufgenommen wurden. Die Studienforscher gehen davon aus, dass während des Studienzeitraums a priori Machbarkeitsmaßnahmen erreicht werden. Primäres Ziel 2 der Studie ist es, die Unterschiede von UGI-Blutungen bei kritisch kranken Säuglingen mit CHD, die SUP erhalten, im Vergleich zu denen, die Placebo erhalten, zu untersuchen. Die Forscher der Studie gehen davon aus, dass sich die Rate der UGI-Blutungen bei Säuglingen, die SUP und Placebo ausgesetzt wurden, nicht unterscheidet. Sekundäres Ziel 1 der Studie ist der Vergleich der Unterschiede in der Häufigkeit von mikrobiellen Taxa und Funktionsprofilen des Mikrobioms des Luft- und Verdauungstrakts zwischen Säuglingen, die SUP und denen, die Placebo erhalten, und vor/nach Beginn des SUP. Die Forscher der Studie gehen davon aus, dass es signifikante Unterschiede in der Häufigkeit mikrobieller Taxa und den funktionellen Profilen zwischen den beiden Gruppen geben wird – mit einem günstigeren mikrobiellen Profil bei Säuglingen in der Placebogruppe. Sekundäres Ziel 2 ist die Untersuchung des Unterschieds in der Inzidenz von im Krankenhaus erworbenen Infektionen bei kritisch kranken Säuglingen mit KHK, die SUP im Vergleich zu Placebo erhalten. Die Forscher der Studie gehen davon aus, dass die Rate der im Krankenhaus erworbenen Infektionen bei Patienten, die SUP ausgesetzt sind, im Vergleich zu Placebo höher sein wird.

Studiendesign & Methoden. Eine monozentrische, prospektive, doppelblinde, randomisierte, kontrollierte Studie wird als Machbarkeitsstudie für eine größere multizentrische Studie durchgeführt. Konsekutive Säuglinge im Alter von < 12 Monaten mit CHD, die auf der CICU aufgenommen wurden und voraussichtlich > 24 Stunden lang eine Atemunterstützung benötigen, werden aufgenommen und randomisiert, um ein Histamin-2-Rezeptorantagonist (H2RA)-Medikament oder ein Studienplacebo zu erhalten. Die Patienten bleiben in der Studie bis zum Abbruch der Atemunterstützung, Entlassung aus der CICU oder Studientag 14. Orale, Magen- und Stuhlproben werden vor Erhalt der ersten Dosis des Studienmedikaments und anschließend am Ende der Studie entnommen. Die Proben werden auf 16S-RNA und metagenomische Shotgun-Sequenzierung auf Mikrobiomzusammensetzung analysiert. Der pH-Wert des Magens wird bei allen Magenproben aufgezeichnet. Demografische Daten, Ernährungsvariablen, Medikamente und respiratorische Daten werden für alle Patienten gesammelt, während sie an der Studie teilnehmen. Ein unabhängiges Drug Safety and Monitoring Board (DSMB) überwacht die Patientensicherheit alle 6 Monate und nach jedem signifikanten unerwünschten Ereignis.

Ergebnisse. Die primären Endpunkte werden die Durchführbarkeit der Studie und die Inzidenz klinisch signifikanter UGI-Blutungen sein. Machbarkeit wird definiert als: 1) > 80 % Screening geeigneter Patienten, 2) > 20 % Zustimmungsrate, 3) > 80 % erhalten rechtzeitig die erste Dosis des Studienmedikaments und 4) > 80 % Einhaltung des Protokolls. Klinisch signifikante UGI-Blutungen werden als neu einsetzende Blutungen mit nachfolgenden vordefinierten physiologischen oder hämodynamischen Veränderungen definiert. Die sekundären Ergebnisse der Studie werden beobachtete Unterschiede in der aerodigestiven mikrobiellen Diversität zwischen den Studiengruppen, Mortalität, Aufenthaltsdauer, Dauer der Atemunterstützung, Blutungsereignisse, Inzidenz von nekrotisierender Enterokolitis und Inzidenz von im Krankenhaus erworbenen Infektionen (beatmungsassoziierte Pneumonie, zentrallinienassoziierte Blutbahninfektionen, katheterassoziierte Harnwegsinfektionen, oberflächliche Sternuminfektion oder Mediastinitis).