Verwendung der Cotyledon-Perfusion zur Untersuchung des Arzneimitteltransfers über die Plazenta (DRUGS-PTP)

Schwangere werden aus ethischen Gründen nicht in klinische Studien eingeschlossen, so dass Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vieler Medikamente rar sind. Es ist bekannt, dass Xenobiotika die Plazentaschranke passieren, aber Studien über Menge und Mechanismen dieser Übertragung sind noch unzureichend. Unter den verschiedenen Methoden zur Bewertung des Arzneimitteltransfers ist die Perfusion des menschlichen Keimblatts eine der relevantesten. Die beiden Seiten des Keimblatts, die fötale und die mütterliche, werden innerhalb einer Stunde nach der Geburt mit EARLE-Medium in einem doppelt geschlossenen Kreislauf perfundiert. Das untersuchte Medikament (es kann jedes Medikament sein, das schwangeren Müttern verabreicht wird) und Antipyrin (das Kontrollmolekül) werden zu Beginn der dreistündigen Perfusion bei 37°C mit einer mütterlichen Durchflussrate von 12 ml/min und einer fötalen von 6 ml zugegeben /Mindest. Entlang der Perfusion werden Proben entnommen und die Arzneimitteldosierung erfolgt in der pharmakologischen Abteilung des Cochin-Krankenhauses. Gewebe des Kotyledonen werden ebenfalls gesammelt, um die Proteine ​​und die exprimierten ARNs zu untersuchen. Die Arzneimittelkonzentrationen werden analysiert, indem das Verhältnis der fötalen zu den mütterlichen Konzentrationen und eine fötale Transferrate (fötale Arzneimittelmenge zur gesamten Arzneimittelmenge am Ende der Perfusion) berechnet werden. Dann wird eine Modellierung mit der Monolix-Software durchgeführt, um die Transferkonstanten über die beiden Kompartimente abzuschätzen. Die Modellierung wird es ermöglichen, die interindividuelle Variabilität abzuschätzen und Kovariablen wie Geschlecht, Schwangerschaftsdauer, Genetik oder Proteinexpression zu testen. Proteine ​​werden mit einem geeigneten Verfahren (Western Blot oder Proteomikanalyse) untersucht. Die genetische Studie wird in einem Kandidatengen-Ansatz bestehen. Polymorphismen werden in Genen ausgewählt, die für Transporter oder Enzyme oder deren Regulatoren kodieren.