Beeinflusst das Weglassen von NSAIDs nach einer Darmkrebsoperation den Konsum von Opioiden?

Hintergrund:

Viele Standard-Analgetika nach Darmkrebsoperationen beinhalten ein NSAID in Kombination mit Paracetamol und anderen Nicht-Opioid-Analgetika. Bedenken hinsichtlich des Risikos einer kardiovaskulären und renalen Beeinträchtigung und der möglichen Assoziation mit Anastomoseninsuffizienz haben die Rationalität der Verwendung von NSAR in der postoperativen Phase und die Notwendigkeit möglicher Alternativen in Frage gestellt. In der Abteilung für Darmkrebs-Chirurgie des Zealand University Hospital wurde beschlossen, NSAIDs ab dem 1. April 2016 ohne andere Analgetika-Substitution aus der Standard-Analgetikapackung zu streichen. Diese Änderung könnte eine Verschlechterung des Programms zur verbesserten Genesung mit einer Zunahme der Verwendung von Opioiden und Nebenwirkungen bedeuten, die zu einer längeren Aufenthaltsdauer führen können. Darüber hinaus bringen neuere Studien Ibuprofen als Chemopräventivmittel gegen Darmkrebs wieder auf den Markt, wodurch der Darmchirurg im Zweifel bleibt, ob NSAIDs für Darmkrebspatienten vorteilhaft oder schädlich sind.

Zielsetzung:

Das Ziel der vorliegenden Studie ist es, die kurz- und langfristigen Ergebnisse vor (+ Ibuprofen) und nach (- Ibuprofen) dem 1. April 2016 zu untersuchen.

Methoden Design Eine prospektive, konsekutive monozentrische Kohortenstudie. Studienpopulation Patienten, die sich einer elektiven laparoskopischen Darmkrebsresektion am Zealand University Hospital vor und nach dem 1. April 2016 sind für die Studie zugelassen. Patienten mit einer präoperativen Anwendung von Opioiden innerhalb der letzten 3 Monate, die sich einer palliativen Resektion unterziehen oder eine chirurgische Komplikation hatten, die zu einer erneuten Operation in Vollnarkose führte, werden ausgeschlossen. Palliative Resektion ist definiert als Patienten mit symptomatischem metastasiertem Darmkrebs, bei denen der Primärtumor mit dem Ziel entfernt wird, Symptome wie Obstruktion, Blutung oder Perforation zu lindern.

Vor dem 1. April. 2016 erhielten alle Patienten, unabhängig von kardiovaskulärer Morbidität oder Nierenerkrankung, Ibuprofen 400 mg in Kombination mit Paracetamol 1000 mg viermal täglich in der postoperativen Phase und bis zur Aufnahme. Ab dem 1. April erhielten die Patienten nur noch Paracetamol. Wenn das standardmäßige analgetische Regime unzureichend war, wurden die Patienten in beiden Gruppen mit intravenösen, subkutanen oder oralen Opioiden behandelt, die als Arzneimittel innerhalb des ACT-Codes (Anatomical Therapeutic Chemical Classification System) N02A definiert sind. Die Abteilung verfügt über ein gut implementiertes Enhanced Recovery After Surgery (ERAS)-Programm mit einem standardisierten Management des perioperativen Verlaufs und der Entlassung ohne weitere Programmänderungen während des Studienzeitraums.

Demografische und perioperative Daten, einschließlich Aufenthaltsdauer und postoperative Komplikationen innerhalb von 30 Tagen, werden aus der nationalen prospektiven Datenbank der Danish Colorectal Cancer Group gesammelt. Gemäß den Ausschlusskriterien werden alle Patienten mit einer registrierten chirurgischen Komplikation Clavien Dindo ≥3b ausgeschlossen. Die postoperativen medizinischen Komplikationen sind in der Datenbank kategorisiert in: Schlaganfall, akuter Myokardinfarkt, Aspiration, Lungenentzündung, Herzinsuffizienz, Lungenembolie, respiratorische Insuffizienz, Nierenversagen, Sepsis, tiefe Venenthrombose, arterielle Embolie und „andere medizinische Komplikation“. Die medizinischen Komplikationen werden ebenfalls nach dem Clavien-Dindo-Klassifikationssystem eingestuft. Der tägliche postoperative Opioidkonsum bis zur Entlassung, Wiederaufnahme innerhalb von 30 Tagen, Darmkrebsrezidiv oder Gesamtmortalität wird retrospektiv aus dem elektronischen Patientenjournalsystem (EPIC/OPUS) erhoben.

Blutproben von Kreatinin und C-reaktivem Protein werden mit einer Ausgangsprobe vor der Operation (innerhalb von 30 Tagen vor der Operation) und am 1. bis 7. postoperativen Tag entnommen. Die meisten Patienten werden 2 bis 3 Tage nach der Operation entlassen. Kreatinin wird als Deltawert des Ausgangswerts und des postoperativen maximalen Serumkreatininwerts analysiert. Bei der CRP-Analyse vergleichen die Untersucher den postoperativen Spitzenwert im Krankenhaus.

Troponin I ist ein Biomarker von MINS (Myocardial Injury After Non-Cardiac Operation), der im Studienzeitraum am postoperativen Tag 1 bis 4 bzw. bis zur Entlassung gemessen wurde. Troponin-I-Werte werden in < 15, 15-45 und > 45 kategorisiert.

Studienergebnis Der primäre Endpunkt sind die Veränderungen im Opioidkonsum zwischen den beiden Gruppen (+/- NSAID), berechnet als orale Morphinäquivalentdosen (Omeq) in mg. Die sekundären Endpunkte sind die Aufenthaltsdauer, postoperative medizinische Komplikationen innerhalb von 30 Tagen, Veränderungen des postoperativen Troponin I und Kreatinins, das Wiederauftreten von Darmkrebs und die Gesamtmortalität.

Eine Subgruppenanalyse des primären Endpunkts mit Patienten, die sich einer laparoskopischen Resektion (einschließlich roboterassistierter Chirurgie) unterzogen haben, sowie eine Subgruppenanalyse, die alle Patienten mit einer chirurgischen Komplikation ausschließt, wird durchgeführt.

Power-Berechnung Die Berechnung der Stichprobengröße basierte auf nicht-parametrischen Tests in Bezug auf das primäre Ergebnis. Der minimal klinisch relevante Unterschied im Opioidkonsum zwischen den beiden Gruppen wurde auf 25 % mit einer Standardabweichung von 37,5 oralem Morphinäquivalent (Omeq) geschätzt. Um einen Unterschied mit einer Trennschärfe von 80 % und einem Fehler Alpha von 0,05 zu erkennen, wurde die Gesamtstichprobengröße auf 502 Patienten geschätzt – 251 Patienten in jeder Gruppe.

Statistische Analysen Die Daten werden mit nichtparametrischen Tests analysiert. Für dichotome Daten wird der exakte Chi-Quadrat/Fisher-Test verwendet und quantitative Daten werden mit dem Mann-Whitney-Test analysiert.