Eine Phase-I-Dosiseskalationsstudie einer einzelnen Verabreichung einer injizierbaren Suspension mit verlängerter Freisetzung (ND-340)

Einschlusskriterien:

1. Proband mit einem Alter zwischen 20 und 80 (einschließlich) Jahren beim Screening-Besuch
2. Mit ärztlicher Anordnung zur planmäßigen primären unilateralen TKA
3. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen beim Screening-Besuch einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben
4. Sowohl männliche als auch weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, 2 medizinisch anerkannte Verhütungsmethoden anzuwenden (z. B. Barriere-Kontrazeptiva [Kondom für Männer, Kondom für die Frau oder Diaphragma mit einem spermiziden Gel], hormonelle Kontrazeptiva [Implantate, Injektionen, kombinierte orale Kontrazeptiva, transdermal Pflaster oder Verhütungsringe] und Intrauterinpessaren) im Verlauf der Studie mit ihren Partnern (ausgenommen Frauen im nicht gebärfähigen Alter und Männer, die sterilisiert wurden).
5. In der Lage und bereit, alle Studienbesuche und Verfahren einzuhalten
6. Kann die Sprache des Einverständniserklärungsformulars (ICF), der Studienfragebögen und anderer Instrumente, die zum Sammeln der von den Probanden gemeldeten Ergebnisse verwendet werden, sprechen, lesen und verstehen, um genaue und angemessene Antworten auf Schmerzskalen und andere erforderliche Studienbewertungen zu ermöglichen
7. Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben

Ausschlusskriterien:

1. Körpergewicht < 50 kg oder krankhaft fettleibig (Body Mass Index ≥ 35 kg/m2)
2. Proband mit körperlichem Status der American Society of Anesthesiologists (ASA) > 3 beim Screening-Besuch
3. Sich einem bilateralen oder Revisions-Totalendoprothesenersatz unterziehen oder planen, sich einem bilateralen Kniegelenkersatz zu unterziehen
4. Frühere kontralaterale TKA oder Operation am offenen Knie am Knie, die in dieser Studie innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening für eine TKA in Betracht gezogen wird. Eine vorherige Arthroskopie mindestens 1 Woche vor einer TKA ist zulässig.

5. Verwendung eines der folgenden Medikamente innerhalb der angegebenen Zeit vor TKA

   • Verwendung eines beliebigen Opioids innerhalb von 24 Stunden oder eines langwirksamen Opioids innerhalb von 3 Tagen
   • Verwendung eines beliebigen NSAID einschließlich selektiver COX-2-Hemmer innerhalb von 3 Tagen
   • Verwendung von selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs), Gabapentin, Pregabalin (LYRICA®) oder Duloxetin (CYMBALTA®) innerhalb von 3 Tagen
   • Anwendung von Monoaminooxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) innerhalb von 14 Tagen
6. Gleichzeitiger schmerzhafter körperlicher Zustand, Krankheiten oder gleichzeitiger chirurgischer Eingriff, der möglicherweise eine analgetische Behandlung (z. B. NSAIDs oder Opioide) in der postoperativen Phase für Schmerzen erfordert, die nicht direkt mit der Operation zusammenhängen und die die postoperativen Beurteilungen verfälschen können (z. B. erhebliche Schmerzen anderer Gelenke, einschließlich des Nicht-Index-Kniegelenks, chronische neuropathische Schmerzen, gleichzeitige oder frühere kontralaterale TKA, gleichzeitige Fußoperation)
7. Präoperative Leberinsuffizienz, definiert durch Leberfunktionstests [d.h. Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST), alkalische Phosphatase (ALP) oder Gesamtbilirubin] ≥ 1,5-mal die Obergrenze des Normalwerts (ULN) beim Screening-Besuch
8. Präoperative Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min) beim Screening-Besuch
9. Bekannte aktive Infektion mit HIV, HBV oder HCV beim Screening-Besuch
10. Mit abnormalem EKG bei Screening und Aufnahme, das nach Einschätzung des Prüfarztes vor TKA nicht zur Teilnahme an dieser Studie geeignet ist
11. Mit abnormalen Ergebnissen der sensorischen Untersuchung, wie vom Untersucher vor TKA beurteilt
12. Verabreichung eines Prüfpräparats innerhalb von 30 Tagen oder 5 Eliminationshalbwertszeiten eines solchen Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der Verabreichung des Studienmedikaments; oder geplante Verabreichung eines anderen Prüfpräparats oder Verfahrens während des Studienzeitraums
13. Erhalt anderer Operationen innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening
14. Erhalt einer Bluttransfusion innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening
15. Mit einer Vorgeschichte von Allergien oder Überempfindlichkeit gegen Lokalanästhetika
16. Frühere Überempfindlichkeit gegen oder Kontraindikation für eines der Schmerzmittel, die für die chirurgische oder postoperative Anwendung in dieser Studie geplant sind (d. h. Morphin, Bupivacain, Tramadol und Paracetamol)
17. Vorgeschichte, vermutete oder bekannte Abhängigkeit von oder Missbrauch von illegalen Drogen, verschreibungspflichtigen Medikamenten oder Alkohol in den letzten 2 Jahren vor dem Screening
18. Unkontrollierte Angstzustände, Schizophrenie oder andere psychiatrische Störungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Studienbewertungen oder die Compliance beeinträchtigen könnten
19. Aktuelle oder historische Hinweise auf klinisch signifikante Krankheiten oder Zustände, insbesondere Krebs im Endstadium, schlecht kontrollierter diabetischer Mellitus (d. h. HbA1c > 8 %) oder neurologische Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes das Risiko der Studienbehandlung erhöhen können und TKA, oder den postoperativen Verlauf des Subjekts erschweren oder die Bestimmung der Schmerzintensität beeinträchtigen, die sich ausschließlich auf die TKA bezieht
20. Proband mit schweren Herzerkrankungen (NYHA-Klassen III und IV), mit ischämischen Herzerkrankungen (Angina pectoris und Myokardinfarkt) und Proband, der sich einer perkutanen transluminalen Koronarangioplastie (PTCA) oder Behandlungen für eine Koronararterien-Bypass-Transplantation unterzogen hat innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
21. Mit vorbestehenden psychiatrischen oder neurologischen Defiziten, die nach Einschätzung des Prüfarztes die neurologischen Toxizitätsbewertungen in dieser Studie beeinträchtigen können
22. Mit Schlaganfall innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening
23. Mit Knochenkrebs innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening
24. Unfähigkeit, das PCA-Gerät zu verstehen oder zu bedienen
25. Weibliches Subjekt, das stillt, schwanger ist oder eine Schwangerschaft plant