Mosunetuzumab-Konsolidierungstherapie nach autoSCT bei r/r aggressivem B-Zell-Lymphom

Einschlusskriterien für das initiale Screening (pre-autoSCT):

• Diagnose eines rezidivierten oder refraktären CD20+ diffusen großen, hochgradigen oder transformierten B-Zell-Lymphoms oder follikulären Lymphoms Grad 3B.
• Planen einer autologen Stammzelltransplantation nach Salvage-Chemoimmuntherapie mit mehreren Wirkstoffen.
• Mindestens 18 Jahre alt.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2

• Angemessene hämatologische Funktion (sofern nicht vom Prüfarzt einem zugrunde liegenden Lymphom zugeschrieben; siehe unten), wie folgt definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/μl ohne Anwendung von G-CSF in den letzten 7 Tagen
  • Thrombozyten ≥ 75.000/μl ohne Anwendung von TPO-Mimetika in den letzten 7 Tagen
  • Hämoglobin ≥ 8 g/dl ohne Erythrozytentransfusion in den letzten 7 Tagen

• Patienten mit ausgedehnter Beteiligung des Knochenmarks durch Lymphome und/oder krankheitsbedingte Zytopenien (z. B. Immunthrombozytopenie) können aufgenommen werden, wenn die folgenden Kriterien erfüllt sind:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 500/μl und ohne Anwendung von G-CSF in den letzten 7 Tagen
  • Thrombozytenzahl ≥ 50.000/μl ohne Transfusion in den letzten 14 Tagen und ohne Anwendung von TPO-Mimetika in den letzten 7 Tagen
  • Keine Erythrozytentransfusion in den letzten 7 Tagen

• Normale Laborwerte:

  • Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x IULN (oder ≤ 3 x IULN bei Patienten mit Gilbert-Syndrom)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • Gemessene oder geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min nach Cockcroft-Gault
• Die Wirkungen von Mosunetuzumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer zustimmen, vor Beginn der Studie, für die Dauer der Studienbehandlung und für 3 Monate nach der letzten Dosis von Mosunetuzumab eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden. Insbesondere müssen Frauen abstinent bleiben oder Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und gegebenenfalls für 3 Monate nach der letzten Dosis von Mosunetuzumab anwenden. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, muss sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter oder einer schwangeren Partnerin behandelt oder in dieses Protokoll aufgenommen werden, müssen sich außerdem bereit erklären, vor der Studie, für die Dauer der Studienbehandlung und für 3 Monate nach der letzten Dosis von Mosunetuzumab eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Fähigkeit, ein vom IRB genehmigtes schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien für Erstscreening (pre-autoSCT):

• Chemotherapie-resistentes (stabiles oder fortschreitendes Krankheitsbild) Lymphom bei der Bewertung des Ansprechens vor der autoSCT auf die Salvage-Therapie.
• Bekannte Vorgeschichte von behandlungsbedingten immunvermittelten unerwünschten Ereignissen Grad 3+ im Zusammenhang mit früheren Immuntherapeutika.
• Bekannte Vorgeschichte von Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) oder hämophagozytischer Lymphohistiozytose (HLH).
• Aktuelle oder aktuelle Vorgeschichte (innerhalb der letzten 6 Monate) einer klinisch relevanten ZNS-Erkrankung oder -Pathologie, wie Schlaganfall, Epilepsie, ZNS-Vaskulitis oder neurodegenerative Erkrankung.
• Vorherige allogene Stammzelltransplantation.
• Geschichte der Transplantation solider Organe.
• Vorgeschichte einer schweren allergischen oder anaphylaktischen Reaktion auf humanisierte, chimäre oder murine monoklonale Antikörper (mAbs).
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen in CHO-Zellen produzierte Biopharmazeutika oder einen Bestandteil von Mosunetuzumab, einschließlich Mannitol.
• Vorgeschichte von Erythema multiforme, Ausschlag Grad ≥ 3 oder Blasenbildung nach vorheriger Behandlung mit immunmodulatorischen Derivaten.
• Bekannte oder vermutete Infektion mit dem chronisch aktiven Epstein-Barr-Virus (EBV).
• Klinisch signifikante Lebererkrankung in der Vorgeschichte, einschließlich viraler oder anderer Hepatitis oder Zirrhose.
• Aktive Hepatitis-B-Infektion: Patienten, die Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-negativ und Hepatitis-B-Core-Antikörper (Anti-HBc)-positiv sind, müssen für die Hepatitis-B-Virus (HBV)-Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ sein, um für die Teilnahme an der Studie geeignet zu sein .
• Aktive Hepatitis-C-Infektion: Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, müssen HCV-negativ durch PCR sein, um an der Studie teilnehmen zu können.
• Bekannter positiver Status des humanen Immundefizienzvirus (HIV) in der Vorgeschichte.
• Geschichte der progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML).

• Andere bösartige Erkrankungen, die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnten, mit Ausnahme der folgenden:

  • Eine der folgenden Malignome, die zuvor kurativ behandelt wurden: Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, duktales Carcinoma in situ der Brust mit guter Prognose, Basal- oder Plattenepithelkarzinom.
  • Melanom im Stadium I, niedriggradiger, lokalisierter Prostatakrebs im Frühstadium oder jede andere zuvor behandelte bösartige Erkrankung, die sich ohne Behandlung für ≥ 2 Jahre vor der Aufnahme in Remission befand.
• Aktive behandlungsbedürftige Autoimmunerkrankung.

• Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Myokarditis, Pneumonitis, Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, vaskuläre Thrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain- Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis:

  • Patienten mit einer entfernten Vorgeschichte oder einer gut kontrollierten Autoimmunerkrankung mit einem behandlungsfreien Intervall von 12 Monaten von einer immunsuppressiven Therapie können für die Aufnahme in Frage kommen, wenn der Prüfarzt dies als sicher beurteilt.
  • Patienten mit einer Autoimmun-assoziierten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die eine stabile Dosis eines Schilddrüsen-Ersatzhormons erhalten, sind geeignet.
  • Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die sich einer Insulinbehandlung unterziehen, sind für die Studie geeignet.
  • Patienten mit einer Vorgeschichte von krankheitsbedingter immunthrombozytopenischer Purpura oder autoimmuner hämolytischer Anämie können geeignet sein.
• Nachweis einer signifikanten, unkontrollierten Begleiterkrankung, die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnte, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (z. B. Herzerkrankung der New York Heart Association Klasse III oder IV, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate , instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris) oder eine signifikante Lungenerkrankung (z. B. obstruktive Lungenerkrankung oder Bronchospasmus in der Anamnese).
• Schwanger oder stillend oder beabsichtigt, während der Studie schwanger zu werden: Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von sieben Tagen nach der Aufnahme ein negatives Serum-Schwangerschaftstestergebnis (Mindestsensitivität, 25 mIU/ml) haben.

Ausschlusskriterien für ein erneutes Screening (post-autoSCT):

Zum Zeitpunkt des erneuten Screenings muss der Patient weiterhin die oben genannten Kriterien erfüllen. Darüber hinaus gilt der Patient als nicht geeignet und kann nicht an der Studie teilnehmen, wenn eines der folgenden zusätzlichen Kriterien erfüllt ist.

• Klinischer Nachweis eines progressiven Lymphoms.
• Klinisch signifikante Toxizität (außer Alopezie) aus einer vorherigen Behandlung, die vor Tag 1 von Zyklus 1 nicht auf Grad ≤ 1 gemäß NCI CTCAE v 5.0 abgeklungen ist.
• Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison (> 20 mg), Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor-Wirkstoffe innerhalb von 2 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 1. Hinweis: Die Verwendung von inhalativen Kortikosteroiden, Mineralocorticoide zur Behandlung von orthostatischer Hypotonie und Dexamethason als Einzeldosis gegen Übelkeit oder B-Symptome sind erlaubt.
• Bekannte aktive bakterielle, virale, Pilz- oder andere Infektion oder eine größere Infektionsepisode, die eine Behandlung mit IV-Antibiotika innerhalb von 1 Woche nach Tag 1 von Zyklus 1 erfordert.
• Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung oder Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird. Patienten dürfen keine attenuierten Lebendimpfstoffe (z. B. FluMist®) erhalten, während sie das Studienmedikament oder nach der letzten Dosis erhalten, bis sich die B-Zellen wieder auf die normalen Bereiche erholt haben.
• Größerer chirurgischer Eingriff außer zur Diagnose innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1 Tag 1 oder Erwartung eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie.
• Alle schwerwiegenden Erkrankungen oder Anomalien bei klinischen Labortests, die nach Einschätzung des Prüfarztes die sichere Teilnahme des Patienten an der Studie und deren Abschluss ausschließen oder die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnten.