Avelumab oder Hydroxychloroquin mit oder ohne Palbociclib zur Beseitigung ruhenden Brustkrebses (PALAVY)

Einschlusskriterien:

• Eine Knochenmarksaspiration nach Abschluss aller definitiven Therapien zeigt nachweisbare DTCs (über IHC), wie durch eine zentrale Laboruntersuchung an der University of Pennsylvania ermittelt wurde.
• Vorgeschichte von histologisch bestätigtem ER+/Her2-neg-invasivem Brustkrebs im Stadium II-III ohne Hinweise auf eine wiederkehrende lokale oder entfernte Erkrankung (von American Joint Committee on Cancer, 7. Auflage). Patienten mit beidseitigem Brustkrebs sind teilnahmeberechtigt, sofern beide Krebsarten ER+/Her2-negativ sind, mindestens einer andere Zulassungskriterien erfüllt und die Patientin mit kurativer Absicht behandelt wird. Bei Patienten, die sich einer neoadjuvanten Therapie unterziehen, basiert die Eignung auf dem pathologischen Stadium der Resterkrankung zum Zeitpunkt der Operation.
• ER+/Her2-neg-Rezeptorstatus beim Brustprimärtumor (gemäß den Richtlinien der American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists). Jeder Partial Response (PR)-Status ist zulässig. Tumoren, die ER-negativ und PR-positiv sind, sind nicht teilnahmeberechtigt. Patienten, die sich einer neoadjuvanten Therapie unterziehen, sind förderfähig, wenn entweder die Biopsie vor der Behandlung oder die Resterkrankung bei der Operation ER+/Her2 negativ ist.
• Die Patienten müssen alle primären und adjuvanten Therapien (einschließlich Operation, Chemotherapie und Bestrahlung) mit Ausnahme der adjuvanten endokrinen Therapie abgeschlossen haben. Vorherige behandlungsbedingte Toxizität muss vor der Studieneinschreibung auf ≤ Grad 1 abgeklärt werden, mit Ausnahme von Alopezie und peripherer Neuropathie.
• Möglicherweise haben die Patienten zuvor eine CDK4/6-Inhibitor-Therapie mit einem anderen Wirkstoff als Palbociclib erhalten. Die Patienten müssen den CDK4/6-Inhibitor mindestens 6 Monate vor dem Screening abgesetzt haben.
• Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Aufnahme eine adjuvante endokrine Therapie erhalten. Patienten können sich innerhalb von 2–7 Jahren nach Beginn der adjuvanten endokrinen Therapie einschreiben. Die Verwendung von Tamoxifen als adjuvante endokrine Therapie während der Studienbehandlung ist in den Hydroxychloroquin-Armen aufgrund möglicher Arzneimittelwechselwirkungen mit Hydroxychloroquin nicht zulässig. Patienten, die zum Zeitpunkt des Screenings Tamoxifen einnehmen, können sich jedoch für die Behandlungsstudie anmelden, wenn sie mindestens 21 Tage vor Beginn der Studientherapie auf einen Aromatasehemmer umgestellt werden, falls der Patient in einen Hydroxychloroquin-haltigen Arm randomisiert wird. Geeignet sind prämenopausale Patientinnen, die gleichzeitig eine Eierstocksuppression erhalten. Patienten, die eine andere adjuvante endokrine Therapie, einschließlich einer Prüftherapie, erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Patienten, die zum Zeitpunkt des Screenings knochenmodifizierende Wirkstoffe (Bisphosphonate oder Rank-Ligand-Inhibitoren) erhalten, können diese Therapie fortsetzen. Während der Studienbehandlung dürfen keine knochenmodifizierenden Medikamente eingesetzt werden.
• Keine gleichzeitige Einschreibung in eine andere klinische Prüftherapiestudie.
• Männer und Frauen, Alter ≥ 18 Jahre.
• Keine Kontraindikationen für die Studienmedikation (siehe Abschnitt 7.2) oder unkontrollierte medizinische Erkrankung.
• Ausreichende Knochenmarks-, Leber- und Nierenfunktion sowie andere Parameter.
• Fähigkeit, Englisch zu sprechen und zu verstehen

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit einer Vorgeschichte eines anderen invasiven Brustkrebses sind von der Teilnahme ausgeschlossen. Patienten mit früherem Duktalkarzinom in situ (DCIS) der Brust sind teilnahmeberechtigt, wenn die Diagnose > 5 Jahre vor der Einschreibung gestellt wurde. Patienten mit früheren invasiven bösartigen Erkrankungen außer Brustkrebs sind teilnahmeberechtigt, wenn sie vor der Einschreibung mindestens 5 Jahre lang krankheitsfrei waren.
• Patienten, die eine chronische, hochdosierte systemische Behandlung mit Kortikosteroiden erhalten, definiert als: chronische Anwendung von Kortison > 50 mg; Hydrocortison >40 mg, Prednison >10 mg, Methylprednison >8 mg oder Dexamethason >1,5 mg; oder ein anderes immunsuppressives Mittel. Topische oder inhalative Kortikosteroide sind erlaubt.
• Das EKG zeigt ein korrigiertes QT-Intervall (QTC) > 480 ms

• Alle schwerwiegenden und/oder unkontrollierten Erkrankungen oder anderen Erkrankungen, die die Teilnahme der Probanden an der Studie beeinträchtigen könnten, einschließlich:

  • Chronische Autoimmunerkrankung

  • Anamnese oder Anzeichen eines erhöhten kardiovaskulären Risikos, einschließlich einer der folgenden:

    • Aktuelle klinisch signifikante unkontrollierte Arrhythmien. Ausnahme: Probanden mit kontrolliertem Vorhofflimmern
    • Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt und instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stentimplantation innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung
    • Aktuelle Herzinsuffizienz ≥ Klasse II gemäß der Definition der New York Heart Association
  • Vorgeschichte einer Pneumonitis/interstitiellen Lungenerkrankung oder einer stark eingeschränkten Lungenfunktion mit einer zuvor dokumentierten Spirometrie und Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO), die 50 % des normalen vorhergesagten Werts beträgt (diese Tests sind beim Screening nicht erforderlich; vorherige Ergebnisse, falls durchgeführt). (für den Pflegestandard sollte Bezug genommen werden) und/oder eine O2-Sättigung von 88 % oder weniger in Ruhe in der Raumluft
  • Unkontrollierter Diabetes
  • Aktive (akute oder chronische) oder unkontrollierte schwere Infektionen
  • Lebererkrankungen wie Leberzirrhose, chronisch aktive Hepatitis oder chronisch persistierende Hepatitis
  • HIV-positive Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, sind aufgrund der Möglichkeit pharmakokinetischer Wechselwirkungen oder einer verstärkten Immunsuppression mit Palbociclib nicht zugelassen. Allerdings stellt HIV per se keine Kontraindikation für die Studienteilnahme dar und ein HIV-Test ist nicht erforderlich.
  • Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung, die die Absorption von Hydroxychloroquin erheblich verändern kann (z. B. Magengeschwür, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion)
  • Patienten mit einer aktiven, blutenden Diathese. Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten, sind von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen.
  • Vorgeschichte einer Retinopathie oder eines Netzhautvenenverschlusses
• Patientinnen, die schwanger sind oder stillen, oder Erwachsene im fortpflanzungsfähigen Alter, die keine wirksamen Verhütungsmethoden anwenden.