Osimertinib zur Unterdrückung der Progression der verbleibenden GGN bei EGFR-Mutations-positivem Lungenadenokarzinom im Stadium IB-IIIA

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung einer Einverständniserklärung vor allen studienspezifischen Verfahren
2. Erwachsene männliche oder weibliche Patienten im Alter von 30 bis 75 Jahren
3. Pathologisch nachgewiesenes Lungenadenokarzinom mit zusätzlichen persistierenden GGNs in mindestens einem anderen Lappen: GGN ist definiert als Mattglastrübung mit gut definiertem Rand, mittlerer Dichte über -500 HU und mehr als 7,5 mm in seinem maximalen Durchmesser
4. Das resezierte Lungenadenokarzinom sollte eine umsetzbare EGFR-Mutation aufweisen, die auf die Deletion von L858R oder Exon 19 beschränkt ist.
5. WHO-Leistungsstatus 0-1 ohne Verschlechterung in den letzten 2 Wochen und einer Mindestlebenserwartung von 12 Wochen
6. Eine vollständige chirurgische Resektion des primären NSCLC ist obligatorisch.
7. Ereignislose Genesung von einer Lungenkrebsoperation mit kurativer Absicht

Für die Zuordnung zum Kontrollarm sollten die Probanden postoperativ als Stadium IA auf der Grundlage pathologischer Kriterien (die 8. Ausgabe des TNM-Klassifikationssystems für Lungenkrebs) klassifiziert werden.

Für die Zuordnung in den Behandlungsarm sollten die Probanden zusätzlich zu den oben genannten Kriterien die folgenden Kriterien erfüllen.

• Patienten müssen postoperativ als Stadium IB, II oder IIIA auf der Grundlage pathologischer Kriterien (die 8. Ausgabe des TNM-Staging-Systems für Lungenkrebs) klassifiziert werden.

• Weibliche Probanden sollten hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden und müssen einen negativen Schwangerschaftstest haben und vor Beginn der Dosierung nicht stillen, wenn sie gebärfähig sind oder einen Nachweis für ein nicht gebärfähiges Potential haben, indem sie eines der folgenden erfüllen folgende Kriterien beim Screening:

  • Postmenopausal definiert als ein Alter von mehr als 50 Jahren und eine Amenorrhoe seit mindestens 12 Monaten nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen
  • Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und die LH- und FSH-Spiegel für die Einrichtung im postmenopausalen Bereich liegen
  • Dokumentation der irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Salpingektomie, aber keine Tubenligatur

Weitere Informationen in Anhang E (Definition von Frauen im gebärfähigen Alter und akzeptable Verhütungsmethoden)

- Männliche Probanden sollten bereit sein, während der Studie und für 4 Monate nach der letzten Osimertinib-Dosis Barriereverhütungsmittel anzuwenden

Ausschlusskriterien:

1. Regression der synchronen GGN nach adjuvanter Chemotherapie vor Osimertinib
2. Vorgeschichte von postoperativem ALI/ARDS oder Lungenentzündung während der Erholungsphase
3. Derzeit (mindestens 3 Wochen zuvor) Medikamente oder pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel, die als starke Induktoren von CYP3A4 bekannt sind (oder nicht in der Lage sind, die Anwendung vor Erhalt der ersten Dosis der Studienbehandlung zu beenden) (Anhang C). Alle Patienten müssen versuchen, die gleichzeitige Anwendung von Medikamenten, pflanzlichen Präparaten und/oder die Einnahme von Nahrungsmitteln mit bekannter Induktorwirkung auf CYP3A4 zu vermeiden.
4. Jegliche Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Hypertonie und aktiver Blutungsdiathesen, die nach Meinung des Prüfarztes eine Teilnahme des Patienten an der Studie nicht wünschenswert machen oder die die Einhaltung des Protokolls gefährden würden, oder aktive Infektionen, einschließlich Hepatitis B, Hepatitis C und das menschliche Immunschwächevirus (HIV). Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich.
5. Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen, Unfähigkeit, das formulierte Produkt zu schlucken, oder frühere signifikante Darmresektion, die eine ausreichende Resorption von Osimertinib ausschließen würde.

6. Eines der folgenden kardialen Kriterien:

   • Mittleres korrigiertes QT-Intervall (QTc) in Ruhe > 470 ms, erhalten aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs), unter Verwendung des vom Screening-Klinik-EKG-Gerät abgeleiteten QTc-Werts. Wann immer QTc in diesem Dokument erwähnt wird, bezieht sich dies auf die Korrektur e durch die Fridericia-Formel (QTcF),
   • Alle klinisch bedeutsamen Anomalien des Rhythmus, der Leitung oder der Morphologie des Ruhe-EKGs, z. kompletter Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades und Herzblock zweiten Grades.
   • Patienten mit Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Elektrolytanomalien (einschließlich: Serum/Plasma-Kalium < untere Grenze des Normalwerts (LLN); Serum/Plasma-Magnesium < LLN; Serum/Plasma-Kalzium < LLN), angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren bei Verwandten ersten Grades oder Begleitmedikation, von der bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängert und Torsades de Pointes verursacht
7. Frühere Anamnese einer interstitiellen Lungenerkrankung, einer medikamenteninduzierten interstitiellen Lungenerkrankung, einer Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder jeglicher Anzeichen einer klinisch aktiven interstitiellen Lungenerkrankung.

8. Unzureichende Knochenmarkreserve oder Organfunktion (wie durch einen der folgenden Laborwerte belegt:

   • Absolute Neutrophilenzahl < 1,5 x 109/l;
   • Thrombozytenzahl < 100 x 109/l;
   • Hämoglobin < 90 g/l;
   • Alanin-Aminotransferase > 2,5-fache obere Grenze des Normalwerts (ULN), wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen oder > 5-fache ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen;
   • Aspartat-Aminotransferase > 2,5-fache ULN, wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen oder > 5-fache ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen;
   • Gesamtbilirubin > 1,5-fache ULN, wenn keine Lebermetastasen oder > 3-fache ULN bei dokumentiertem Gilbert-Syndrom [unkonjugierte Hyperbilirubinämie] oder Lebermetastasen;
   • Serum-Kreatinin > 1,5-mal ULN bei gleichzeitiger Kreatinin-Clearance < 50 ml/min [gemessen oder berechnet nach der Gleichung von Cockcroft und Gault] – eine Bestätigung der Kreatinin-Clearance ist nur erforderlich, wenn das Kreatinin > 1,5-mal ULN beträgt.
9. Frauen, die stillen
10. Männer und Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden, und Frauen, die schwanger sind oder stillen oder vor Studieneintritt einen positiven Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) haben.
11. Beteiligung an der Planung und Durchführung der Studie (gilt für Mitarbeiter von AstraZeneca oder Mitarbeiter am Studienzentrum).
12. Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen aktive oder inaktive Hilfsstoffe von Osimertinib oder Arzneimitteln mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie Osimertinib.