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TRAIL-R2- und HER2-bispezifische chimäre Antigenrezeptor (CAR)-T-Zellen zur Behandlung von metastasiertem Brustkrebs

11. April 2024 aktualisiert von: Valentina Hoyos, Baylor College of Medicine

(TRAILBLASER) TRAIL-R2- und HER2-bispezifische chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen zur Behandlung von metastasiertem Brustkrebs

Der Zweck dieser Studie besteht darin, die höchste sichere Dosis an HTR2-T-Zellen zu finden, zu sehen, wie lange diese Zellen im Körper verbleiben, die Nebenwirkungen herauszufinden und zu sehen, ob diese Zellen in der Lage sind, die Expression von HER2 zu bekämpfen und abzutöten Brustkrebs.

Patienten, die für diese Studie in Frage kommen, leiden an metastasiertem Brustkrebs mit HER2-Expression und haben unter mindestens einer Therapielinie Fortschritte gemacht. Hierbei handelt es sich um eine Gentransfer-Forschungsstudie unter Verwendung spezieller Immunzellen, sogenannter T-Zellen. T-Zellen sind eine Art weißer Blutkörperchen, die dem Körper helfen, Krebszellen zu erkennen und zu bekämpfen.

Der Körper hat unterschiedliche Möglichkeiten, Krankheiten zu bekämpfen, und keine einzige Möglichkeit scheint perfekt für die Krebsbekämpfung zu sein. Diese Forschung kombiniert zwei verschiedene Methoden zur Krebsbekämpfung: Antikörper und T-Zellen. Antikörper sind Proteine, die den Körper vor Infektionskrankheiten und möglicherweise Krebs schützen. T-Zellen oder T-Lymphozyten sind spezielle Blutzellen, die andere Zellen, einschließlich Tumorzellen, abtöten können. Sowohl Antikörper als auch T-Zellen haben sich bei der Behandlung von Krebs als vielversprechend erwiesen, waren jedoch nicht stark genug, um die meisten Patienten zu heilen.

Frühere Untersuchungen haben ergeben, dass Forscher Gene in T-Zellen einbauen können, die ihnen helfen, Krebszellen zu erkennen und abzutöten. Forscher wollen nun herausfinden, ob durch den Einbau eines neuen Gens in diese T-Zellen, das bei der Erkennung von Brustkrebszellen hilft, die HER2 exprimieren, die Krebszellen abgetötet werden können. In klinischen Studien für verschiedene Krebsarten, die HER2 exprimieren, hat unser Zentrum ein CAR entwickelt, das HER2 erkennt, dieses CAR in die T-Zellen der Patienten eingebracht und diese zurückgegeben. Die Forscher stellten fest, dass die Zellen tatsächlich wuchsen und die Patienten die Behandlung vertrugen und darauf ansprachen.

Forscher werden den HER2-erkennenden CAR-T-Zellen ein Gen hinzufügen, das die Funktion der T-Zellen verbessert. Forscher wissen, dass einige Immunzellen im Körper die Fähigkeit der T-Zellen, Krebszellen abzutöten, verringern können. Forscher haben einen Antikörper identifiziert, der diese immunsuppressiven Zellen inaktiviert und es so T-Zellen ermöglicht, besser zu überleben und Krebszellen zu erkennen und abzutöten. Dieser Antikörper zielt auf den Trail-R2-Rezeptor und wird als TR2 bezeichnet.

Forscher wissen auch, dass T-Zellen die Unterstützung von Zytokinen benötigen, um ihre Immunfunktionen zu erfüllen. Es gibt Hinweise darauf, dass die Zugabe von Interleukin 15 (IL15) die Fähigkeit von CAR-T-Zellen steigert, Krebszellen abzutöten. Infolgedessen fügten die Forscher auch IL15 zu den auf HER2 und TR2 gerichteten CAR-T-Zellen (HTR2-T-Zellen) hinzu.

Bei den HTR2-T-Zellen handelt es sich um ein Prüfprodukt, das nicht von der Food and Drug Administration zugelassen ist.

Studienübersicht

Status

Noch keine Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Um die T-Zellen herzustellen, nehmen die Forscher Blut des Patienten und stimulieren es mit Wachstumsfaktoren, damit T-Zellen wachsen. Forscher verwenden ein Retrovirus, um die Gene HER CAR, TR2-Antikörper und IL 15 in die T-Zellen einzuführen.

HTR2-Zellen werden aus den T-Zellen des Patienten erzeugt und eingefroren. Zu dem Zeitpunkt, zu dem der Patient behandelt werden soll, werden die Zellen dann aufgetaut und dem Patienten über 5 bis 10 Minuten injiziert. Während der Infusion erhalten die Patienten nur eine Dosis HTR2-T-Zellen. Wenn der Patient gut anspricht und die Behandlung gut verträgt, können wir die Infusion möglicherweise in Zukunft wiederholen. Der Patient kann mit Tylenol und Benadryl vorbehandelt werden, um mögliche allergische Reaktionen auf die T-Zell-Verabreichung zu verhindern.

Wenn Forscher die HTR2-T-Zellen aufgrund schwerwiegender Nebenwirkungen stoppen müssen, haben Forscher ein Gen namens iCasp9 in die T-Zellen eingefügt. Dadurch können Forscher die HTR2-T-Zellen im Blut eliminieren, wenn das Gen mit einem Medikament namens Rimiducid in Kontakt kommt. Das Medikament Rimiducid ist noch nicht von der FDA zugelassen und ein experimentelles Medikament, wurde jedoch am Menschen ohne schlimme Nebenwirkungen getestet. Forscher werden dieses Medikament aufgrund von Nebenwirkungen nur dann zur Abtötung der T-Zellen verwenden, wenn dies erforderlich ist. Da die Forscher nicht genau wissen, welche Dosis HTR2-T-Zellen bei einzelnen Patienten wirksam stoppt, beginnen die Forscher mit einer niedrigen Dosis und haben die Möglichkeit, die Dosis je nach Befinden des Patienten noch um das Zweifache zu erhöhen. Es werden Blutuntersuchungen durchgeführt, um sicherzustellen, dass die HTR2-T-Zellen erfolgreich eliminiert wurden.

Die Behandlung wird vom Zentrum für Zell- und Gentherapie am Houston Methodist Hospital durchgeführt.

MEDIZINISCHE TESTS VOR DER BEHANDLUNG

Vor der Behandlung werden die Patienten einer Reihe medizinischer Standardtests unterzogen:

  • Körperliche Untersuchung und Anamnese
  • Blutuntersuchungen zur Messung von Blutzellen und Organfunktionen
  • Messungen des Tumors durch Scans zu Studienbeginn vor der Behandlung
  • Ultraschall des Herzens, um sicherzustellen, dass der Patient eine gute Ausgangsherzfunktion hat

Darüber hinaus benötigen Patienten eine Biopsie ihres Tumorgewebes, um sowohl die HER2-Expression zu bestätigen als auch für Forschungszwecke zu verwenden.

MEDIZINISCHE UNTERSUCHUNGEN WÄHREND UND NACH DER BEHANDLUNG

Innerhalb von vier Wochen nach der Infusion werden die Patienten wöchentlich auf dosislimitierende Nebenwirkungen der HTR2-T-Zellen überwacht:

  • Körperliche Untersuchung und Anamnese
  • Blutuntersuchungen zur Messung von Blutzellen und Organfunktionen

Nach den ersten sechs Wochen werden die Patienten im ersten Jahr mindestens alle drei Monate und zwischen dem ersten und dem fünften Jahr alle sechs Monate oder so oft wie nötig überwacht:

  • Körperliche Untersuchung und Anamnese
  • Blutuntersuchungen zur Messung von Blutzellen und Organfunktionen
  • Messungen des Tumors des Patienten durch Scans, um das Ansprechen auf die Behandlung zu beurteilen

Um mehr über die Funktionsweise von T-Zellen im Körper des Patienten zu erfahren, werden die Forscher dem Patienten vor der Chemotherapie, vor der T-Zell-Infusion, 1 bis 4 Stunden, 1, 2, 3, 4 und 8 Wochen bis zu 50 ml Blut entnehmen Wochen nach der Infusion, ein Jahr lang alle 3 Monate, gefolgt von 4 Jahren lang alle 6 Monate und dann in den nächsten 10 Jahren jedes Jahr. Die Gesamtteilnahme an dieser Studie beträgt 15 Jahre. Wenn während der oben aufgeführten Zeitpunkte eine bestimmte Menge T-Zellen im Blut gefunden wird, ist möglicherweise ein zusätzlicher halber Esslöffel Blut für zusätzliche Tests erforderlich.

Die Forscher werden innerhalb von 4 Wochen nach der Infusion und wie danach klinisch indiziert eine Gewebebiopsie durchführen. Wenn weitere klinisch indizierte Tumorbiopsien entnommen werden, werden die Forscher einen Teil der Probe für Forschungszwecke anfordern.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Geschätzt)

27

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studieren Sie die Kontaktsicherung

Studienorte

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

  • Erwachsene
  • Älterer Erwachsener

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien für die Beschaffung:

  1. Jede Patientin zwischen 18 und 80 Jahren, unabhängig vom Geschlecht, mit der Diagnose metastasierter oder lokal rezidivierender inoperabler HER2-positiver Brustkrebs.
  2. HER2-Tumorexpression1+, 2+ oder 3+ durch IHC
  3. Die Krankheit muss nach der Standard-Erstlinientherapie fortgeschritten sein. Patienten sind weiterhin berechtigt, wenn bei ihnen mehr als eine Therapielinie versagt hat.
  4. Die Einverständniserklärung wird dem Patienten/Erziehungsberechtigten erklärt, von ihm verstanden und unterzeichnet. Dem Patienten/Erziehungsberechtigten wurde eine Kopie der Einverständniserklärung ausgehändigt.

Einschlusskriterien für die Behandlung:

  1. Patienten im Alter zwischen 18 und 80 Jahren mit der Diagnose Brustkrebs im Stadium IV oder lokal rezidivierendem inoperablem Brustkrebs. Die Krankheit muss nach der Standard-Erstlinientherapie fortgeschritten sein. Patienten sind weiterhin berechtigt, wenn bei ihnen mehr als eine Therapielinie versagt hat.
  2. Messbare oder auswertbare Krankheit gemäß RECIST 1.1-Kriterien.
  3. HER2-Tumorexpression 1+, 2+ oder 3+ gemäß IHC.
  4. Bilirubin ≤ 3x Obergrenze des Normalwerts.
  5. AST und ALT ≤ 3x Obergrenze des Normalwerts
  6. Hämoglobin ≥ 7 g/dl (möglicherweise transfundierte Werte)
  7. Serumkreatinin < 2 x Obergrenze des Normalwerts.
  8. Pulsoximetrie von > 90 % der Raumluft.
  9. Vor Studienbeginn 3 Wochen lang keine konventionelle oder Prüftherapie erhalten.
  10. ECOG-Leistungsstatus ≤ 2
  11. Der Patient ist in der Lage, studienbezogene Verfahren und Behandlungen zu verstehen und eine informierte Einwilligung dazu zu geben.

Ausschlusskriterien für die Beschaffung:

  1. Bekannte Schwangerschaft oder aktives Stillen.
  2. Aktive und unkontrollierte bakterielle, virale oder Pilzinfektion.
  3. Patienten mit aktueller Anwendung systemischer Kortikosteroide (Prednisonäquivalent >0,5 mg/kg/Tag).
  4. Patienten mit abnormaler linksventrikulärer Funktion (LVEF <55 %)
  5. Patienten mit fortschreitenden Hirnmetastasen.

Ausschlusskriterien für die Behandlung:

  1. Schwanger oder stillend
  2. Aktive und unkontrollierte bakterielle, virale oder Pilzinfektion
  3. Patient, der derzeit systemische Kortikosteroide einnimmt (Prednisonäquivalent > 0,5 mg/kg/Tag).
  4. Patienten mit abnormaler linksventrikulärer Funktion (LVEF <55 %).
  5. Patienten mit fortschreitenden Hirnmetastasen

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Arm A: HTR2-T-Zellen (ohne Lymphodepletion)
In Arm A werden zwei Dosisstufen bewertet (ohne Lymphodepletion).
Genetisch: HTR2-T-Zellen

Arm A – Es werden zwei Dosisstufen bewertet:

Dosisstufe Eins: 1,00E+06

Dosisstufe Zwei: 1,00E+07

Genetisch: HTR2-T-Zellen

Arm B – Es werden zwei Dosisstufen bewertet:

Dosisstufe Zwei: 1,00E+07

Dosisstufe drei: 1,00E+08
Experimental: Arm B: HTR2-T-Zellen (mit Lymphodepletion)
In Arm B (mit Lymphodepletion) werden zwei Dosisstufen bewertet.
Genetisch: HTR2-T-Zellen

Arm A – Es werden zwei Dosisstufen bewertet:

Dosisstufe Eins: 1,00E+06

Dosisstufe Zwei: 1,00E+07

Genetisch: HTR2-T-Zellen

Arm B – Es werden zwei Dosisstufen bewertet:

Dosisstufe Zwei: 1,00E+07

Dosisstufe drei: 1,00E+08

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Rate der dosislimitierenden Toxizität (DLT).
Zeitfenster: 4 Wochen nach der ersten Infusion
Rate der Vorfälle dosislimitierender Toxizität nach Dosisstufen.
4 Wochen nach der ersten Infusion

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Objektive Rücklaufquote (ORR)
Zeitfenster: 3 Monate nach der ersten Infusion
Anteil der Probanden mit der besten Gesamtremission einer vollständigen Remission (CR) oder einer teilweisen Remission (PR) gemäß RECIST-Kriterien
3 Monate nach der ersten Infusion

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Baylor College of Medicine

Mitarbeiter

The Methodist Hospital Research Institute
Center for Cell and Gene Therapy, Baylor College of Medicine

Ermittler

  • Hauptermittler: Valentina Hoyos, MD, Baylor College of Medicine

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Geschätzt)

1. Juni 2024

Primärer Abschluss (Geschätzt)

1. August 2027

Studienabschluss (Geschätzt)

1. August 2033

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

1. Februar 2024

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

1. Februar 2024

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

9. Februar 2024

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

12. April 2024

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

11. April 2024

Zuletzt verifiziert

1. April 2024

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • H-54673 TRAILBLASER

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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