Eine randomisierte Phase-2-Studie mit Nivolumab, Relatlimab plus Ipilimumab vs. Nivolumab plus Ipilimumab bei fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC) der Erstlinientherapie

Einschlusskriterien:

1. Bereit und in der Lage, eine unterzeichnete und datierte schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
2. ≥ 18 Jahre alt
3. Bestätigte Diagnose eines RCC mit einer klarzelligen Komponente
4. Metastasiertes Nierenzellkarzinom im Stadium IV gemäß American Joint Committee on Cancer
5. Keine vorherige systemische Therapie des RCC. Eine vorherige neo-/adjuvante systemische Therapie ist nicht zulässig.
6. Karnofsky-Leistungsstatus ≥ 70 %.

7. Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST 1.1 (Anhang 3)

   • Eine Tumorläsion, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befindet, gilt nur dann als messbare/Zielläsion, wenn in der Läsion ein späteres Fortschreiten der Erkrankung dokumentiert wurde

8. Angemessene Organfunktion innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der protokollindizierten Behandlung, einschließlich:

   • Weiße Blutkörperchen (WBC) ≥ 2.000 /µL
   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/µL
   • Thrombozyten ≥ 100.000/µL
   • Serumkreatinin < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Kreatinin-Clearance > 30 ml/min (gemessen oder berechnet nach der Cockroft-Gault-Formel)
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, deren Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dl sein muss)
   • Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 x ULN
9. Frauen dürfen während der Einnahme des Studienmedikaments und bis zu fünf Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments nicht stillen

10. Bei Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) muss innerhalb von 24 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der protokollindizierten Behandlung ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin vorliegen. Eine Verlängerung bis zu 72 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung ist zulässig, wenn Ergebnisse nicht innerhalb des standardmäßigen 24-Stunden-Fensters erzielt werden können.

    • „Frauen im gebärfähigen Alter“ (WOCBP) sind alle Frauen, die eine Menarche erlebt haben, sich keiner chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie oder bilaterale Oophorektomie) unterzogen haben oder sich nicht in der Postmenopause befinden.
    • Klinisch wird die Menopause als 12-monatige Amenorrhoe bei einer Frau über 45 Jahren ohne andere biologische oder physiologische Ursachen definiert.
    • Wenn der Menopausenstatus zur Beurteilung der gebärfähigen Fähigkeit berücksichtigt wird, müssen Frauen < 62 Jahre einen dokumentierten Serumspiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) innerhalb des Laborreferenzbereichs für postmenopausale Frauen aufweisen, um als postmenopausal und nicht als gebärfähig angesehen zu werden .
11. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen zustimmen, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligung und für 23 Wochen nach ihrer letzten Dosis der protokollindizierten Behandlung die Anweisungen für eine akzeptable Empfängnisverhütung in Anhang 5 zu befolgen.

Ausschlusskriterien:

1. Eine vorherige systemische Behandlung von RCC jeglicher Art, einschließlich neoadjuvanter oder adjuvanter Therapie, ist nicht zulässig.

2. ≤ 28 Tage vor der ersten Dosis der protokollindizierten Behandlung:

   • Größere Operationen, die eine Vollnarkose erfordern.

3. ≤ 14 Tage vor der ersten Dosis der protokollindizierten Behandlung:

   • Radiochirurgie oder Strahlentherapie
   • Kleinere Operation. (Hinweis: Die Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts gilt nicht als kleiner oder größerer chirurgischer Eingriff.)
   • Aktive Infektion, die eine Infusionsbehandlung erfordert.
4. Jegliche Vorgeschichte oder aktuelle ZNS-Metastasen

5. Jede Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der protokollindizierten Behandlung eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent täglich) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert.

   • Liegt keine aktive Autoimmunerkrankung vor, ist den Probanden die Verwendung von Kortikosteroiden mit minimaler systemischer Absorption (z. B. topisch, okular, intraartikulär, intranasal und inhalativ) ≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent täglich; und physiologische Ersatzdosen systemischer Kortikosteroide ≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent täglich (z. B. Hormonersatztherapie bei Patienten mit Hypophysitis erforderlich)

6. Aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung (siehe Anhang 1 für eine umfassende Liste von Autoimmunerkrankungen und Immunschwächen).

   • Personen mit Typ-I-Diabetes mellitus; Funktionsstörungen endokriner Organe (z. B. Hypothyreose), die kontrolliert werden und nur eine Hormonsubstitution erfordern; Hauterkrankungen wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie, die keiner systemischen Behandlung bedürfen; oder Zustände, von denen der Prüfer nicht erwartet, dass sie ohne einen externen Auslöser erneut auftreten, sind zur Einschreibung zugelassen.

7. Bekannter psychiatrischer Zustand, soziale Umstände oder ein anderer medizinischer Zustand, der nach vernünftigem Ermessen des Prüfarztes das Risiko einer Studienteilnahme inakzeptabel erhöht; oder das Verständnis oder die Erteilung einer Einwilligung nach Aufklärung oder die voraussichtliche Einhaltung und Interpretation geplanter Besuche, Behandlungspläne, Labortests und anderer Studienanforderungen zu verbieten.
8. Vorgeschichte einer Myokarditis, unabhängig von der Ätiologie

9. Troponin T (TnT) oder I (TnI) > 2× institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)

   • Teilnehmer mit TnT- oder TnI-Werten zwischen > 1× bis 2× ULN werden zugelassen, wenn die Wiederholungswerte innerhalb von 24 Stunden ≤ 1× ULN sind. Wenn die TnT- oder TnI-Werte innerhalb von 24 Stunden zwischen > 1× und 2× ULN liegen, kann sich der Teilnehmer einer kardiologischen Untersuchung unterziehen und für eine Behandlung in Betracht gezogen werden, basierend auf einer positiven Nutzen-Risiko-Bewertung durch den Prüfer.

   Wenn keine Wiederholungswerte innerhalb von 24 Stunden verfügbar sind, sollte so schnell wie möglich ein Wiederholungstest durchgeführt werden. Wenn die TnT- oder TnI-Wiederholungswerte über 24 Stunden hinaus < 2× ULN betragen, kann sich der Teilnehmer einer kardiologischen Untersuchung unterziehen und für eine Behandlung in Betracht gezogen werden, basierend auf einer positiven Nutzen-Risiko-Bewertung durch den Prüfer.

10. Behandlung mit einem beliebigen Lebendimpfstoff/abgeschwächten Impfstoff innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Studienbehandlung