Tratamiento optimizado con eritropoyetina (EPO) (OETNA)

OBJETIVOS ESPECÍFICOS La eritropoyetina (Epo) estimula la producción de glóbulos rojos (RBC). El tratamiento con eritropoyetina de los bebés prematuros anémicos de muy bajo peso al nacer (MBPN) no ha sido tan efectivo como se anticipó originalmente para eliminar las transfusiones múltiples de glóbulos rojos (RBCTX). Esta conclusión se basa en estudios de dosificación de epoetina alfa que emplean criterios RBCTX inconsistentes y diseños de estudio que no consideraron completamente la farmacocinética (PK) y la farmacodinámica (PD) complejas de epoetina alfa. La hipótesis de este proyecto desafía la conclusión de que la terapia con epoetina alfa no puede reducir los RBCTX en lactantes con MBPN en un grado clínicamente importante. Este desafío se basa en nuestras novedosas determinaciones integrales de la PD de Epo endógena en bebés con MBPN y en nuestros resultados recientes de modelos de simulación de Epo por computadora que predicen que RBCTX puede eliminarse en un grupo selecto de bebés con MBPN.

Objetivo del estudio Desarrollar un enfoque de medicina individualizada basada en la farmacodinámica capaz de eliminar por completo RBCTX en un grupo identificable de bebés con MBPN mediante la administración óptima de epoetina alfa.

Hipótesis central Los bebés con buena capacidad de respuesta a la epoetina alfa pueden identificarse mediante un modelo de predicción individualizado impulsado por un mecanismo. El tratamiento optimizado con epoetina alfa de los buenos respondedores previstos que se basa en principios sólidos de farmacocinética y farmacocinética basados ​​en la evidencia eliminará la necesidad de RBCTX.

La capacidad de respuesta de la epoetina alfa está determinada por dos componentes clave: 1) la producción de glóbulos rojos, que depende de la epoetina alfa PD. 2) Vida útil de los glóbulos rojos. La predicción individualizada basada en covariables (es decir, características específicas del paciente) de estos dos componentes es fundamental para el desarrollo de un modelo de predicción individualizado de la capacidad de respuesta de la epoetina alfa que se utilizará para probar la hipótesis central. Estos importantes predictores de la capacidad de respuesta de la epoetina alfa se investigarán en los siguientes objetivos específicos (SA) e hipótesis (HY):

ESTUDIO INFANTIL 1 (Años 1-3) realizado en lactantes con MBPN con pesos al nacer de 1,0 a 1,5 kg SA 1 Determinar las covariables clínicas y de laboratorio (es decir, características específicas del paciente) que controlan la gran variabilidad interindividual en la PD de Epoetin Alpha usando datos de Dosificación de epoetina alfa para lactantes con MBPN HY 1 La variabilidad entre sujetos en la PD de epoetina alfa es predecible por varias covariables que son identificables por nuestro enfoque de modelado PK/PD.

SA 2 Determinar la vida útil de los glóbulos rojos fetales en el espectro de edad gestacional de los bebés del estudio.

HY 2 Existe una variabilidad significativa entre sujetos en la vida útil de los glóbulos rojos fetales en bebés con MBPN que es predecible en función de la edad gestacional.

SA 3 Derivar un algoritmo de dosificación de epoetina alfa individualizado y óptimo y un modelo de predicción individualizado para la capacidad de respuesta de epoetina alfa en lactantes con MBPN a partir de los resultados de los Objetivos específicos 1 y 2.

Las simulaciones por computadora del tipo de validación cruzada HY 3 basadas en la dosificación de epoetina alfa individualizada y optimizada en un subgrupo de bebés con MBPN con buena capacidad de respuesta a la epoetina alfa, identificados por el modelo de predicción, indicarán que RBCTX se puede evitar en un grupo selecto de bebés con MBPN.

ESTUDIO INFANTIL 2 (Años 3-4, que se abordará como una modificación después de completar el estudio 1) también realizado en lactantes con MBPN con pesos al nacer de 1,0 a 1,5 kg SA 4 Aplicar el algoritmo de dosificación óptimo de Epoetin Alpha y el modelo de predicción de la capacidad de respuesta de Epoetin Alpha desarrollado en el Estudio Infantil 1 a un estudio de dosificación de Epoetina Alfa para probar la Hipótesis Central.

HY 4 El subgrupo de lactantes con MBPN con buena capacidad de respuesta a la epoetina alfa tendrá una mayor proporción de lactantes que no tendrán RBCTX en comparación con aquellos con una capacidad de respuesta deficiente a la epoetina alfa.

Resultados Esperados SA 1 Entre las covariables consideradas en los Objetivos Específicos 1 (ej. factores clínicos neonatales/maternos, parámetros de células sanguíneas, citocinas relacionadas con la eritropoyesis, biomarcadores de inflamación, estrés oxidativo, estado del hierro y factores genéticos), identificaremos varios con correlaciones estadísticamente significativas con la DP de epoetina alfa.

SA2 La vida útil de los glóbulos rojos fetales mostrará una relación similar con la edad gestacional que la que observamos en el feto ovino.

SA3 El modelo predecirá con precisión la capacidad de respuesta individual de Epoetin Alpha a la dosificación optimizada de Epo y brindará un fuerte respaldo a nuestra hipótesis de que RBCTX puede eliminarse por completo en un grupo selecto de bebés con MBPN.

SA4 Infant Study 2 mostrará que el grupo selecto de bebés con MBPN que se predice que responderán bien a la epoetina alfa mediante el uso combinado de un modelo individualizado de predicción de la respuesta a la epoetina alfa y un algoritmo de dosificación de epo individualizado y óptimo tendrá una mayor proporción de bebés que no requieren ningún RBCTX en comparación con los que se predice que tienen poca capacidad de respuesta a la epoetina alfa.

Una finalización exitosa de la investigación propuesta es potencialmente transformadora y es probable que se aplique al cuidado de los bebés con MBPN, lo que resultará en un impacto general significativo. Además, una demostración exitosa de la utilidad y el poder de estos principios conducirá a mejoras en la farmacoterapia compleja de los bebés con MBPN, que se encuentran entre los más difíciles de estudiar de cualquier grupo de pacientes.