Terapia endocrina más CDK4/6 en primera o segunda línea para cáncer de mama avanzado positivo para receptores hormonales (SONIA)

Criterios de inclusión:

1. Mujeres adultas (≥ 18 años de edad) con diagnóstico comprobado de adenocarcinoma de mama con evidencia de enfermedad locorregional recurrente o metastásica no susceptible de resección o radioterapia con intención curativa y para quienes la quimioterapia no está clínicamente indicada.
2. Documentación de diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de expresión de receptor de estrógeno (ER) >10 % y/o expresión de receptor de progesterona (PR) >10 % de cáncer de mama según los resultados del laboratorio local.
3. Sin tratamiento previo con ninguna terapia anticancerosa sistémica para la enfermedad HR+ locorregional recurrente o metastásica, con la excepción de la terapia endocrina recientemente iniciada (dentro de los 28 días de la aleatorización).

4. Las mujeres que no son posmenopáusicas deben usar el agonista LHRH. El estado posmenopáusico se define como:

   1. ooforectomía quirúrgica bilateral previa, o
   2. cese espontáneo de la menstruación regular durante al menos 12 meses consecutivos sin OAC
   3. en caso de duda, estradiol sérico <20 umol/l y niveles de hormona estimulante del folículo (FSH) >15 UI/l en la selección
5. Enfermedad medible o evaluable según lo definido por RECIST v.1.1 (ver Apéndice 3) o enfermedad solo ósea. Las lesiones tumorales previamente irradiadas o sometidas a otra terapia locorregional solo se considerarán medibles si la progresión de la enfermedad en el sitio tratado después de completar la terapia está claramente documentada.
6. Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-2.

7. La función adecuada de los órganos y la médula se define de la siguiente manera:

   1. RAN ≥1.000/mm3 (1,0 x 10e9 /L);
   2. Plaquetas ≥50.000/mm3 (50 x 10e9 /L);
   3. Depuración de creatinina estimada ≥ 30 ml/min calculada utilizando el método estándar para la institución;
   4. Bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​x ULN (≤3,0 x ULN si la enfermedad de Gilbert);
   5. AST y ALT ≤3 x ULN (≤5,0 x ULN si hay metástasis hepáticas);
8. Resolución de todos los efectos tóxicos agudos de tratamientos anticancerígenos o procedimientos quirúrgicos previos a NCI CTCAE versión 4.0 Grado ≤1, excepto alopecia u otras toxicidades que no se consideren un riesgo de seguridad para el paciente a discreción del investigador.
9. Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.
10. Evidencia de un documento de consentimiento informado firmado personalmente y fechado que indique que el paciente (o un representante legal) ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del estudio antes de realizar cualquier actividad específica del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con diseminación visceral sintomática avanzada, que tienen riesgo de complicaciones potencialmente mortales a corto plazo (incluidos pacientes con derrames masivos no controlados (pleurales, pericárdicos, peritoneales), linfangitis pulmonar y más del 50 % de compromiso hepático).
2. Metástasis del SNC activas no controladas o sintomáticas conocidas, meningitis carcinomatosa o enfermedad leptomeníngea según lo indiquen los síntomas clínicos, edema cerebral y/o crecimiento progresivo. Los pacientes con antecedentes de metástasis en el SNC o compresión de la médula son elegibles si han sido tratados definitivamente con terapia local (p. ej., radioterapia, cirugía estereotáctica) y están clínicamente estables sin el uso de esteroides durante al menos 4 semanas antes de la aleatorización.
3. Tratamiento previo neoadyuvante o adyuvante con un inhibidor de la aromatasa (es decir, anastrozol, letrozol o exemestano) con recurrencia de la enfermedad durante o dentro de los 12 meses de tratamiento.
4. Tratamiento previo con cualquier inhibidor de CDK4/6.

5. Pacientes tratados en los últimos 7 días antes de la aleatorización con:

   1. Alimentos o medicamentos que se sabe que son inhibidores de CYP3A4 (es decir, amprenavir, atazanavir, boceprevir, claritromicina, conivaptán, delavirdina, diltiazem, eritromicina, fosamprenavir, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir, mibefradil, miconazol, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir , saquinavir, telaprevir, telitromicina, verapamilo, voriconazol y toronja o jugo de toronja);
   2. Fármacos que se sabe que son inductores de CYP3A4 (es decir, carbamazepina, felbamato, nevirapina, fenobarbital, fenitoína, primidona, rifabutina, rifampicina, rifapentina y hierba de San Juan).
6. Cirugía mayor, quimioterapia, radioterapia, cualquier agente en investigación u otra terapia contra el cáncer dentro de las 2 semanas anteriores a la aleatorización. Los pacientes que recibieron radioterapia previa en ≥25 % de la médula ósea no son elegibles, independientemente de cuándo se haya recibido.
7. Diagnóstico de cualquier otra neoplasia maligna antes de la aleatorización, excepto aquellas que no se cree que influyan en el pronóstico del paciente y no requieran ningún tratamiento adicional. Esto incluye, entre otros, el cáncer de piel de células basales o de células escamosas y el carcinoma in situ del cuello uterino tratados adecuadamente.
8. QTc >480 ms al inicio
9. Enfermedad inflamatoria intestinal activa o diarrea crónica, síndrome de intestino corto o cualquier cirugía gastrointestinal superior, incluida la resección gástrica.
10. Hipersensibilidad conocida a letrozol o anastrozol, o a cualquiera de sus excipientes, o a cualquiera de los excipientes de palbociclib.
11. Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el paciente no sea apto para ingresar en este estudio.
12. Ideación o conducta suicida reciente o activa.