Endocrine Therapy Plus CDK4/6 in prima o seconda linea per il carcinoma mammario avanzato positivo al recettore ormonale (SONIA)

Criterio di inclusione:

1. Donne adulte (≥ 18 anni di età) con diagnosi accertata di adenocarcinoma della mammella con evidenza di malattia loco-regionale ricorrente o metastatica non suscettibili di resezione o radioterapia con intento curativo e per le quali la chemioterapia non è clinicamente indicata.
2. Documentazione della diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di espressione del recettore degli estrogeni (ER) > 10% e/o espressione del recettore del progesterone (PR) > 10% di carcinoma mammario sulla base dei risultati di laboratorio locali.
3. - Precedentemente non trattato con alcuna terapia antitumorale sistemica per malattia HR+ ricorrente loco-regionale o metastatica, ad eccezione della terapia endocrina iniziata di recente (entro 28 giorni dalla randomizzazione).

4. Le donne che non sono in post-menopausa devono usare l'agonista LHRH. Lo stato postmenopausale è definito come:

   1. precedente ovariectomia chirurgica bilaterale, o
   2. cessazione spontanea delle mestruazioni regolari per almeno 12 mesi consecutivi senza TAO
   3. in caso di dubbio estradiolo sierico <20 umol/l e livelli di ormone follicolo-stimolante (FSH) >15 UI/l allo screening
5. Malattia misurabile o valutabile come definita da RECIST v.1.1 (vedere Appendice 3) o malattia esclusivamente ossea. Le lesioni tumorali precedentemente irradiate o sottoposte ad altra terapia locoregionale saranno considerate misurabili solo se la progressione della malattia nel sito trattato dopo il completamento della terapia è chiaramente documentata.
6. Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.

7. Adeguata funzione degli organi e del midollo definita come segue:

   1. ANC ≥1.000/mm3 (1,0 x 10e9 /L);
   2. Piastrine ≥50.000/mm3 (50 x 10e9 /L);
   3. Clearance stimata della creatinina ≥ 30 mL/min calcolata utilizzando il metodo standard dell'istituto;
   4. Bilirubina sierica totale ≤1,5 ​​x ULN (≤3,0 x ULN se malattia di Gilbert);
   5. AST e ALT ≤3 x ULN (≤5,0 x ULN se sono presenti metastasi epatiche);
8. Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti di precedenti terapie antitumorali o procedure chirurgiche al grado NCI CTCAE versione 4.0 ≤1, ad eccezione dell'alopecia o di altre tossicità non considerate un rischio per la sicurezza del paziente a discrezione dello sperimentatore.
9. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure dello studio.
10. Prova di un documento di consenso informato firmato e datato personalmente che indica che il paziente (o un rappresentante legale) è stato informato di tutti gli aspetti pertinenti dello studio prima che venga eseguita qualsiasi attività specifica dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con diffusione viscerale avanzata, sintomatica, che sono a rischio di complicazioni potenzialmente letali a breve termine (inclusi pazienti con versamenti massicci incontrollati (pleurico, pericardico, peritoneale), linfangite polmonare e interessamento epatico superiore al 50%).
2. Metastasi attive non controllate o sintomatiche note del SNC, meningite carcinomatosa o malattia leptomeningea come indicato da sintomi clinici, edema cerebrale e/o crescita progressiva. I pazienti con una storia di metastasi al SNC o compressione del midollo sono eleggibili se sono stati definitivamente trattati con terapia locale (ad esempio, radioterapia, chirurgia stereotassica) e sono clinicamente stabili senza l'uso di steroidi per almeno 4 settimane prima della randomizzazione
3. - Precedente trattamento neoadiuvante o adiuvante con un inibitore dell'aromatasi (ad esempio anastrozolo, letrozolo o exemestane) con recidiva della malattia durante o entro 12 mesi dal trattamento.
4. Trattamento precedente con qualsiasi inibitore CDK4/6.

5. Pazienti trattati negli ultimi 7 giorni prima della randomizzazione con:

   1. Alimenti o farmaci noti per essere inibitori del CYP3A4 (es. amprenavir, atazanavir, boceprevir, claritromicina, conivaptan, delavirdina, diltiazem, eritromicina, fosamprenavir, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, lopinavir, mibefradil, miconazolo, nefazodone, nelfinavir, posaconazolo, ritonavir , saquinavir, telaprevir, telitromicina, verapamil, voriconazolo e pompelmo o succo di pompelmo);
   2. Farmaci noti per essere induttori del CYP3A4 (ossia carbamazepina, felbamato, nevirapina, fenobarbital, fenitoina, primidone, rifabutina, rifampicina, rifapentina ed erba di San Giovanni).
6. - Chirurgia maggiore, chemioterapia, radioterapia, qualsiasi agente sperimentale o altra terapia antitumorale entro 2 settimane prima della randomizzazione. I pazienti che hanno ricevuto una precedente radioterapia a ≥25% del midollo osseo non sono idonei indipendentemente da quando è stata ricevuta.
7. - Diagnosi di qualsiasi altro tumore maligno prima della randomizzazione, ad eccezione di quelli che non si ritiene influenzino la prognosi del paziente e non richiedano ulteriori trattamenti. Ciò include, ma non è limitato a, cancro della pelle basocellulare o a cellule squamose adeguatamente trattato e carcinoma in situ della cervice.
8. QTc >480 msec al basale
9. Malattia infiammatoria intestinale attiva o diarrea cronica, sindrome dell'intestino corto o qualsiasi intervento chirurgico al tratto gastrointestinale superiore inclusa la resezione gastrica.
10. Ipersensibilità nota al letrozolo o all'anastrozolo, o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti, o ad uno qualsiasi degli eccipienti di palbociclib.
11. Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione di prodotti sperimentali o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo per l'ingresso in questo studio.
12. Ideazione o comportamento suicidario recente o attivo.