Ibrutinib de primera línea para la enfermedad crónica de injerto contra huésped recién diagnosticada

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

  1. Enfermedad de injerto contra huésped (EICH) crónica moderada o grave recién diagnosticada (según los criterios de consenso del NIH de 2014, que requiere inmunosupresión sistémica)
  2. Antecedentes de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TPH) anterior (se permite cualquier donante, régimen de acondicionamiento y fuente de injerto).
  3. Los sujetos pueden tener características de GvHD aguda en curso (por ejemplo, erupción eritematosa, enzimas hepáticas elevadas, diarrea) que, en opinión del investigador, responden a la terapia.
  4. Dosis estables de otros medicamentos inmunosupresores (p. ej., inhibidores de calcineurina, micofenolato mofetilo, rapamune, etc.) sin aumento de dosis en las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio. Las dosis pueden ajustarse para los niveles mínimos.
  5. Edad mayor o igual a 18 años
  6. Estado funcional de Karnofsky mayor o igual al 60%

  7. Parámetros de laboratorio definidos a continuación:

     • Creatinina sérica inferior o igual a 2,0 x LSN
     • AST y ALT menores o iguales a 3 x ULN (menores o iguales a 5 x ULN si la EICH hepática es inequívoca)
     • Bilirrubina total menor o igual a 3 x LSN
     • Recuento absoluto de neutrófilos mayor o igual a 1,0 x 10(9)/L (no se permite el apoyo del factor de crecimiento)
     • Plaquetas > 50 x 10(9)/L (no se permiten transfusiones menores o iguales a 7 días antes de la inscripción)
  8. Capacidad para comprender y disposición para firmar un formulario de consentimiento informado por escrito
  9. Se desconocen los efectos de ibrutinib en el feto en desarrollo. Por esta razón y debido a que los inhibidores de la tirosina quinasa pueden ser teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos altamente efectivos (control hormonal).

o método anticonceptivo de barrera; abstinencia) antes del ingreso al estudio, durante el período de terapia y durante 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

1. Enfermedad maligna recidivante o progresiva (aparte de la enfermedad residual mínima)

2. Antecedentes de otras enfermedades malignas, incluida la enfermedad linfoproliferativa postrasplante, con las siguientes excepciones:

   • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin evidencia de enfermedad activa presente durante más de 3 años antes del inicio del tratamiento del estudio y considerada de bajo riesgo de recurrencia
   • Cáncer de piel no melanoma o melanoma maligno léntigo tratado adecuadamente sin evidencia actual de enfermedad
   • Carcinoma cervical in situ tratado adecuadamente sin evidencia actual de enfermedad

3. Recibió un tratamiento sistémico anterior para la EICH crónica que no sea igual o inferior a 0,5 mg/kg/día de equivalente de prednisona durante más de 7 días. El sujeto puede estar tomando esteroides que se usaron para tratar la EICH aguda y luego desarrolló una EICH crónica antes de completar una reducción gradual. En el momento de la inscripción, la dosis debe ser inferior o igual a 0,5 mg/kg/día de equivalente de prednisona

   sin aumento de dosis en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio

4. Tratamiento anterior o actual con:

   • Ibrutinib desde el momento del trasplante (los participantes pueden haber recibido ibrutinib antes del trasplante por indicaciones distintas a la EICH crónica)
   • Fotoféresis extracorpórea (ECP) para la EICH aguda menos o igual a 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio; incluido cualquier tratamiento con PAE para la EICH crónica.
   • Rituximab u otros anticuerpos específicos anti-células B menos o igual a 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.
   • Cualquier agente sistémico en investigación menos o igual a 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio

5. Deterioro de la función cardíaca que incluye cualquiera de los siguientes:

   • Infarto de miocardio, angina inestable o síndrome coronario agudo menos o igual a 6 meses antes del inicio del tratamiento del estudio
   • Insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3 o 4, arritmia no controlada o hipertensión no controlada en cualquier momento
6. Infecciones no controladas (incluida la aspergilosis previa) que no responden a antibióticos, medicamentos antivirales o medicamentos antimicóticos
7. Trastorno hemorrágico conocido o sujetos que recibieron un inhibidor potente del citocromo P450 (CYP) 3A menos o igual a 7 días antes de la primera dosis de ibrutinib o necesidad de tratamiento continuo con un inhibidor potente del CYP3A
8. Virus de la hepatitis C (VHC) activo o virus de la hepatitis B (VHB). Los sujetos que son positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B o el antígeno de superficie de la hepatitis B o el anticuerpo de la hepatitis C deben tener un resultado negativo en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para ser inscritos.
9. Hipersensibilidad conocida a ibrutinib

10. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque ibrutinib tiene potencial para efectos teratogénicos y abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con ibrutinib,

    se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con ibrutinib. Se excluyen las mujeres que planean quedar embarazadas y los hombres que planean engendrar un hijo mientras están inscritos en este estudio o menos o igual a 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

11. Cualquier otro motivo a discreción de los investigadores y documentado en la historia clínica que pueda generar inquietudes sobre la seguridad o la capacidad del sujeto para participar en este estudio.
12. Insuficiencia hepática grave actualmente activa Clase C de Child-Pugh según la clasificación de Child Pugh